劉要先 王海增 劉 剛 鄧 飛

胃癌是臨床上常見的一種疾病,與幽門螺桿菌的感染、遺傳等因素相關(guān),發(fā)病早期多無明顯癥狀,進(jìn)展期常表現(xiàn)為體重減輕、上腹疼痛,到了晚期更有消瘦、厭食、貧血等癥狀,對(duì)患者的生命健康產(chǎn)生了極為不利的影響[1]。手術(shù)切除是治療胃癌的常用方法,研究表明[2],切除胃癌的患者5年內(nèi)生存率20%～30%,預(yù)后相對(duì)較差。術(shù)前對(duì)患者使用動(dòng)脈介入化療能夠縮小病灶,降低胃癌惡性程度,有利于提高手術(shù)切除率[3]。表柔比星為蒽醌類抗腫瘤類藥物,為阿霉素的同分異構(gòu)體,可干擾DNA、RNA的形成,抑制腫瘤細(xì)胞增殖[4],是一種有效的治療癌癥的藥物。紫杉醇最早是在紅豆杉的樹葉、樹皮等部位中提取的天然物質(zhì),是一種植物類的抗腫瘤藥物。它能夠抑制胃癌細(xì)胞的分裂,使其無法復(fù)制,起到殺死癌細(xì)胞的作用。血清HSP90α即熱休克蛋白90α,廣泛存在于真核生物細(xì)胞中,與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、形成有著密切關(guān)系[5]。血清CYFR211即細(xì)胞角質(zhì)蛋白,是一種可溶性細(xì)胞蛋白片段,當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí),其水平升高,屬于非器官特異性腫瘤標(biāo)志物[6]。因此,本研究將探討表柔比星聯(lián)合紫杉醇經(jīng)動(dòng)脈介入化療對(duì)胃癌根治術(shù)患者預(yù)后及血清HSP90α、CYFR211的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年1月至2020年3月,選擇到本院就診并進(jìn)行胃癌根治術(shù)的患者96例,其中,男性60例,女性36例;年齡52～75歲,平均(60.42±6.87)歲;胃癌發(fā)生部位:賁門38例,胃體18例,胃竇40例;腫瘤分化程度:中高度分化43例,低分化53例;TNM分期:Ⅰ期34例,Ⅱ期18例,Ⅲ期35例,Ⅳ期9例;腫瘤直徑:≥5 cm 40例,<5 cm 56例;體質(zhì)指數(shù)≥25 kg/m2的37例,<25 kg/m2的59例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn):《中華醫(yī)學(xué)會(huì)胃癌臨床診療指南》[3]。

納入標(biāo)準(zhǔn):①接受胃癌根治術(shù)治療,并在術(shù)后接受輔助化療治療;②確診為胃癌;③臨床病歷資料完整;④患者對(duì)本研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn):①胃癌出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移者;②重要器官功能衰竭者;③未能順利實(shí)施手術(shù)者;④存在凝血功能障礙者。

1.3 方法

在胃癌根治術(shù)之前給予患者經(jīng)動(dòng)脈介入化療。采用Seldinger法建立右側(cè)股動(dòng)脈通道,穿刺置管,將管道置于腹主動(dòng)脈起始段,采用造影劑顯示腫瘤位置、主要供血?jiǎng)用},為進(jìn)一步插管做準(zhǔn)備。給予60 mg/m2表柔比星+75 mg/m2紫杉醇+0.9%Nacl注射液40 ml混合一次性微泵注入?；熐俺Ｒ?guī)靜脈推注地塞米松10 mg,以減輕不良反應(yīng)。術(shù)后常規(guī)檢查肝功能、血常規(guī)等,7～10天后進(jìn)行胃癌根治術(shù)治療。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)血清HSP90α、CYFR211水平比較?；颊呔谥委熐啊⒅委?周后、治療12周后清晨取空腹靜脈血,離心分離血清,冷凍保存?zhèn)溆?采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清HSP90α,采用磁微粒法檢測(cè)CYFR211水平。

(2)對(duì)患者隨訪2年,統(tǒng)計(jì)無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS),PFS是指從腫瘤開始治療到腫瘤發(fā)生繼發(fā)性生長之間的時(shí)間跨度。OS是指從治療開始到因該疾病引起死亡的時(shí)間。

(3)胃癌根治術(shù)預(yù)后相關(guān)的影響因素。根據(jù)實(shí)體腫瘤WHO客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估,分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組,其中病情完全緩解、部分緩解歸為預(yù)后良好組,病情穩(wěn)定與進(jìn)展歸為預(yù)后不良組。收集患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、腫瘤直徑、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)出血量、手術(shù)方式、胃癌切除范圍、TNM分期、嚴(yán)重不良反應(yīng)等臨床病理資料,單因素分析影響胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的因素后進(jìn)行多因素logistic回歸分析,確定影響胃癌根治術(shù)患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)使用SPSS25.0開展計(jì)算。計(jì)量資料符合正態(tài)分布,均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用n(%)表示,行卡方檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析影響胃癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清HSP90α、CYFR211水平比較

治療6周后,2組患者血清HSP90α、CYFR211水平較治療前低(P<0.05);治療12周后,2組患者血清HSP90α、CYFR211水平較治療前及治療6周后低(P<0.05)。見表1。

表1 血清HSP90α、CYFR211水平比較

2.2 PFS和OS

隨訪2年,中位隨訪時(shí)間9個(gè)月。6個(gè)月、1年、2年無進(jìn)展生存率分別為58.3%、30.2%、20.2%。6個(gè)月、1年、2年總生存率分別為81.2%、63.5%、32.6%。中位PFS和OS分別為10個(gè)月、16個(gè)月。

2.3 影響胃癌根治術(shù)預(yù)后的單因素分析

治療結(jié)束后,根據(jù)實(shí)體腫瘤WTO客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估,預(yù)后良好63例,預(yù)后不良33例。

單因素分析表明,胃癌根治術(shù)患者的預(yù)后與性別、體質(zhì)指數(shù)、手術(shù)出血量、手術(shù)方式、術(shù)后是否出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、胃癌發(fā)生部位無關(guān)(P>0.05);而與年齡、腫瘤直徑、手術(shù)時(shí)間、胃切除范圍、TNM分期、腫瘤分化程度有關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 影響胃癌根治術(shù)預(yù)后的單因素分析/例

2.4 影響胃癌根治術(shù)預(yù)后的多因素分析

Logistic回歸分析表明,年齡、腫瘤直徑、胃切除范圍、手術(shù)時(shí)間、TNM分期、腫瘤分化程度是胃癌根治術(shù)患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響胃癌根治術(shù)預(yù)后的多因素logistic分析

3 討論

胃癌主要起源于胃黏膜上皮細(xì)胞,與患者的暴飲暴食、飲食不規(guī)律、遺傳因素、幽門螺桿菌感染、慢性萎縮性胃炎、出現(xiàn)癌前變化(異型增生、腸上皮化生)等相關(guān)。50歲～70歲的中老年群體是胃癌的高發(fā)階段,且有家族遺傳史的胃癌患者,發(fā)病率是普通人群的2～3倍。近年來隨著人口老齡化的增長,胃癌的發(fā)病率不斷增高,盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展,對(duì)于胃癌的治療也越來越規(guī)范,但全球各國胃癌死亡率仍是居高不下,在我國更是位居惡性腫瘤死亡率的首位[7]。胃癌早期無明顯癥狀,發(fā)現(xiàn)時(shí)通常已到了中晚期階段,首推手術(shù)治療,傳統(tǒng)的開腹手術(shù)由于操作復(fù)雜、患者術(shù)后并發(fā)癥多等原因,已經(jīng)逐漸被腹腔鏡下胃癌根治術(shù)所替代。腹腔鏡下胃癌根治術(shù)具有切口小、術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)快、術(shù)中出血量少、術(shù)后疼痛少等優(yōu)點(diǎn),但由于中老年人體質(zhì)、免疫力較弱,容易出現(xiàn)腹腔感染、肺部感染、術(shù)后阻塞等多種術(shù)后并發(fā)癥,且疾病容易復(fù)發(fā),因此進(jìn)行經(jīng)動(dòng)脈介入化療對(duì)其疾病治愈具有重要作用。由于胃癌晚期容易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移、手術(shù)出血量較大等因素,動(dòng)脈介入化療已成為胃癌術(shù)前、術(shù)后的重要輔助治療手段。此種化療通過縮小惡性腫瘤體積,改善腫瘤浸潤程度,減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),增加手術(shù)切除率,進(jìn)而提高患者的生存率。動(dòng)脈介入化療是一種新型動(dòng)脈局部化療方法,可以使藥物直達(dá)腫物,針對(duì)性強(qiáng),定位準(zhǔn)確,藥物在腫瘤區(qū)域滯留時(shí)間長,濃度高,使手術(shù)更加順利的進(jìn)行,延長患者生存期[8-10]。動(dòng)脈局部介入治療可使藥物直達(dá)腫瘤區(qū)域,對(duì)癌癥所在器官損傷較小。

表柔比星是一種有效的抗癌藥物,可作用于細(xì)胞核,在DNA堿基中直接嵌入,同DNA結(jié)合后抑制DNA的轉(zhuǎn)錄、mRNA的形成,從而抑制核酸的合成及有絲分裂,使得腫瘤細(xì)胞不能過度繁殖[11]。其次表柔比星治療腫瘤安全性高、毒性小,由于其半衰期短,體內(nèi)蓄積少,清除更快,對(duì)心臟的副作用小,不良反應(yīng)輕[12]。紫杉醇是從紅豆杉中提取出來的一種生物堿,多為注射劑,藥物進(jìn)入血管后,可調(diào)節(jié)微管蛋白的聚合形成,抑制微管蛋白的解聚,使細(xì)胞周期停滯,干擾細(xì)胞分裂、分化,具有良好的抗腫瘤作用,常被用于治療乳腺癌、卵巢癌等婦科性疾病[13]。但紫杉醇具有較高的神經(jīng)毒性,患者過敏反應(yīng)較大,這些限制了其臨床應(yīng)用。近年來,隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展,紫杉醇的新劑型陸續(xù)被開發(fā)應(yīng)用。注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)、脂質(zhì)體紫杉醇均被證明可以提高患者的耐受力,更好地發(fā)揮抗腫瘤活性,使得紫杉醇的不良反應(yīng)降低、毒性降低[14-15]。

本研究結(jié)果中,患者治療前、治療6周后、治療12周后,血清HSP90α、CYFR211水平逐漸降低,提示表柔比星聯(lián)合紫杉醇經(jīng)動(dòng)脈介入化療治療后患者抗腫瘤標(biāo)志物-血清HSP90α、CYFR211水平均得以降低,說明患者病情有所好轉(zhuǎn)。血清HSP90α是人體重要的生物活性物質(zhì),研究證實(shí),癌細(xì)胞的血清HSP90α表達(dá)活性較高,其通過與病變蛋白的特異性結(jié)合阻止細(xì)胞凋亡,加速細(xì)胞增殖,誘發(fā)癌細(xì)胞形成[16]。血清HSP90α特異性與靈敏度較高,表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的分化程度呈現(xiàn)正相關(guān),可以利用它來預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。在發(fā)生癌變時(shí),大量的蛋白酶被激活,血清CYFR211由于是細(xì)胞角蛋白,因此被快速降解進(jìn)入血液中,水平升高。由于CYFR211屬于非器官特異性標(biāo)志物,其與血清HSP90α聯(lián)合檢測(cè)時(shí),可以提高診斷的準(zhǔn)確性[17-18]。

本研究中進(jìn)一步對(duì)影響患者預(yù)后的因素進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,患者的預(yù)后與性別、體質(zhì)指數(shù)、手術(shù)出血量、手術(shù)方式、術(shù)后是否出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、胃癌發(fā)生部位無關(guān),而與年齡、腫瘤直徑、手術(shù)時(shí)間、胃切除范圍、TNM分期、腫瘤分化程度有關(guān)。多因素Logistic回歸分析表明,年齡、腫瘤直徑、胃切除范圍、手術(shù)時(shí)間、TNM分期、腫瘤分化程度是影響胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的獨(dú)立因素。分析原因,年齡越大,患者體質(zhì)越差,術(shù)后越難恢復(fù),同時(shí)高齡患者也容易出現(xiàn)各種慢性器質(zhì)性疾病,容易給疾病預(yù)后產(chǎn)生不利影響;腫瘤越大,胃切除范圍就越大,全胃切除不僅會(huì)損傷周圍機(jī)體組織,而且容易造成肺部感染的出現(xiàn),對(duì)機(jī)體造成較大損傷使得康復(fù)艱難,影響預(yù)后;手術(shù)時(shí)間越長患者腹腔暴露時(shí)間越久,越容易發(fā)生感染,影響預(yù)后;TNM分期表示的是腫瘤分化程度、轉(zhuǎn)移程度,腫瘤轉(zhuǎn)移范圍越大,惡性程度越高,越難治療,從而影響疾病預(yù)后;腫瘤分化程度越低說明腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的差異越高,患者病情較重,惡性程度較高,影響預(yù)后。

綜上所述,表柔比星聯(lián)合紫杉醇經(jīng)動(dòng)脈介入化療有效性較高,可顯著降低患者體內(nèi)血清標(biāo)志物水平。影響疾病預(yù)后的因素較多,在掌握這些因素的前提下開展圍術(shù)期管理,可有效改善預(yù)后。