趙慧娜 李玉杰 楊長(zhǎng)君 于 敏 韓 偉

鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤(sinonasal inverted papilloma,SNIP)是一種因鼻腔或鼻竇表皮過(guò)度增生所致的良性腫瘤,占所有鼻竇腫瘤的0.5%～4%[1]。SNIP雖為良性腫瘤,但局部侵襲能力較強(qiáng),有癌變的傾向,且術(shù)后易復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率可高達(dá)12%～47%,給臨床治療及術(shù)后管理帶來(lái)了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[2]。SNIP復(fù)發(fā)早期通常無(wú)明顯臨床癥狀,且鼻內(nèi)鏡或影像學(xué)檢查難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)微小病灶[3]。故而探尋可靠的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)SNIP進(jìn)行術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估意義重大。

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一類鈣離子和鋅離子依賴的蛋白水解酶,可降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)中的多種蛋白成分,在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中起中樞作用[4]。MMP-2是MMPs家族重要成員之一,諸多研究證實(shí)其在惡性腫瘤中高表達(dá),與病情的發(fā)生進(jìn)展密切相關(guān)[5]。目前,有研究報(bào)道高表達(dá)的MMP-2可增加SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),但仍需進(jìn)一步證實(shí)[6]。鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)最早從宮頸癌組織中分離獲得,包含SCCA1和SCCA2兩種亞型(主要是SCCA1),已被廣泛用作鱗癌的腫瘤標(biāo)志物[7]。最近的研究表明,在SNIP患者中存在SCCA水平升高的現(xiàn)象,且有可能成為預(yù)測(cè)SNIP患者術(shù)后復(fù)發(fā)的一種有效的生物標(biāo)志物[8]。而目前尚未有研究闡述SCCA1與SNIP之間的關(guān)系。本研究旨在探討影響SNIP患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,并分析術(shù)后血清MMP-2、SCCA1表達(dá)水平對(duì)SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值,以期為SNIP患者的術(shù)后管理提供新的方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年5月至2020年11月于本院行手術(shù)切除的65例SNIP患者的臨床資料,其中男性45例,女性20例;年齡43～65歲,平均(53.21±4.46)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)后病理診斷為SNIP;②首次進(jìn)行鼻部手術(shù);③臨床資料齊全;④患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他腫瘤;②合并免疫缺陷病、全身感染性疾病、肝腎功能不全等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病;③哺乳期或妊娠期女性;④術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)已發(fā)生癌變;⑤認(rèn)知功能障礙。

1.2 方法

1.2.1 血清MMP-2、SCCA1表達(dá)水平檢測(cè) 分別于術(shù)前和術(shù)后采集SNIP患者的空腹肘靜脈血5 ml,經(jīng)3 000 r/s離心15 min后收集血清,-80 ℃保存待測(cè)。以Elisa法測(cè)定血清中MMP-2(Elabscience公司,批號(hào)E-EL-H1445c)、SCCA1(武漢博歐特生物科技有限公司,批號(hào)orb442072)表達(dá)水平,所用酶標(biāo)儀(型號(hào)Thermo MultiskanTMFC)購(gòu)自上海聯(lián)邁生物工程有限公司。

1.2.2 術(shù)后評(píng)估 根據(jù)術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)情況,將65例SNIP患者分為復(fù)發(fā)組(n=12)和未復(fù)發(fā)組(n=53),經(jīng)病理活檢判定是否復(fù)發(fā)。對(duì)比2組性別、年齡、飲酒史、吸煙史、腫瘤部位、手術(shù)方式、術(shù)后有無(wú)應(yīng)用5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)、Krouse分期,有無(wú)糖尿病、高血壓等基線資料及血清MMP-2、SCCA1表達(dá)水平的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料比較

復(fù)發(fā)組SNIP患者的有吸煙史、術(shù)后未應(yīng)用5-FU、Krouse分期為T3～T4期的比例明顯高于未復(fù)發(fā)組SNIP患者(P<0.05);2組在性別、年齡、飲酒史、腫瘤部位、手術(shù)方式、糖尿病、高血壓等方面比較,均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組基線資料比較

2.2 2組手術(shù)前后血清MMP-2、SCCA1表達(dá)水平比較

術(shù)前,2組血清MMP-2、SCCA1表達(dá)水平無(wú)顯著性差異(P>0.05);術(shù)后,2組血清MMP-2、SCCA1表達(dá)水平均較術(shù)前降低(P<0.05),但復(fù)發(fā)組血清MMP-2、SCCA1表達(dá)水平均高于未復(fù)發(fā)組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組手術(shù)前后血清MMP-2、SCCA1表達(dá)水平比較

2.3 SNIP患者術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的Logistic回歸分析

以SNIP患者術(shù)后是否復(fù)發(fā)為因變量,以差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的觀察指標(biāo),包括吸煙史、術(shù)后有無(wú)應(yīng)用5-FU、Krouse分期、術(shù)后血清MMP-2、SCCA1表達(dá)水平為自變量,進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,有吸煙史、術(shù)后未應(yīng)用5-FU、Krouse分期為T3～T4期、術(shù)后血清MMP-2、SCCA1高表達(dá)水平是影響SNIP患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 SNIP患者術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的Logistic回歸分析

2.4 術(shù)后血清MMP-2、SCCA1表達(dá)水平對(duì)SNIP患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線分析顯示,術(shù)后血清MMP-2、SCCA1表達(dá)水平單獨(dú)預(yù)測(cè)SNIP患者術(shù)后復(fù)發(fā)的曲線下面積(AUC)分別為0.786、0.800。當(dāng)Youden指數(shù)最大時(shí),術(shù)后血清MMP-2的截?cái)嘀禐?43.39 ng/mL,預(yù)測(cè)SNIP患者術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感度為83.33%,特異度為71.70%;術(shù)后血清SCCA1的截?cái)嘀禐?.75 ng/mL,敏感度為75.00%,特異度為79.25%;二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.836,敏感度為91.67%,特異度為75.47%。見(jiàn)表4、圖1。

圖1 ROC曲線分析術(shù)后血清MMP-2、SCCA1表達(dá)水平對(duì)SNIP患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

表4 ROC曲線參數(shù)

3 討論

SNIP是一種相對(duì)少見(jiàn)的良性上皮性腫瘤,每年的發(fā)病率為0.5～1.5/10萬(wàn),常見(jiàn)臨床癥狀為鼻塞、涕中帶血和頭痛等[9]。目前手術(shù)切除為SNIP的首選治療方案,但存在術(shù)后易復(fù)發(fā)的臨床問(wèn)題[10]。本研究中SNIP患者平均年齡53.21歲,男女比例為2.25∶1。這與目前的文獻(xiàn)一致,即認(rèn)為SNIP主要發(fā)生于50歲左右的人群,且以男性居多[11]。

目前關(guān)于影響SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素的文獻(xiàn)報(bào)道較多,但尚無(wú)一致性結(jié)論。我們分析了SNIP患者的性別、年齡、飲酒史、吸煙史、腫瘤部位、手術(shù)方式、術(shù)后有無(wú)應(yīng)用5-FU、Krouse分期、有無(wú)糖尿病或高血壓等基線資料,并首次綜合血清MMP-2、SCCA1指標(biāo),探討影響SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素,為指導(dǎo)患者術(shù)后管理提供新的思路。本研究的結(jié)果顯示,有吸煙史SNIP患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著高于無(wú)吸煙史者,且吸煙是術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。這與Moon等[12]的研究一致。5-FU是一種常見(jiàn)的抗腫瘤藥物,其主要通過(guò)抑制脫氧胸苷酸合成酶而阻礙DNA的合成,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖[13]。Adriaensen等[14]對(duì)72例SNIP患者的研究表明,術(shù)后應(yīng)用5-FU會(huì)降低SNIP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),本研究結(jié)果與其一致。此外,我們以經(jīng)典的Krouse分期方法對(duì)SNIP患者進(jìn)行了臨床分期,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與Krouse T1～T2期相比,Krouse T3～T4期SNIP患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,這與Lisan等[15]的研究結(jié)果一致。因此,有吸煙史、術(shù)后未應(yīng)用5-FU、Krouse分期為T3～T4期均是影響SNIP患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

MMP-2是降解ECM的關(guān)鍵蛋白水解酶之一,可分解破壞基膜的主要成分層粘連蛋白和Ⅳ型膠原蛋白,其高表達(dá)已被證實(shí)與諸多腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[16]。而在SNIP研究方面,目前MMP-2應(yīng)用較少。盧志賓[6]研究發(fā)現(xiàn),在SNIP組織中,MMP-2表達(dá)異常升高,且其可增加術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示,復(fù)發(fā)組術(shù)后血清中血清MMP-2表達(dá)水平顯著高于未復(fù)發(fā)組,且Logistic回歸分析表明術(shù)后血清MMP-2高表達(dá)水平是SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SCCA是由鱗狀上皮細(xì)胞膜產(chǎn)生的一種糖蛋白,SCCA1為其主要亞型。SCCA在婦科、肺及頭頸等鱗癌患者的血清中異常高表達(dá),是一種特異性的鱗癌腫瘤標(biāo)志物[17-19]。最近的研究表明,SCCA水平與SNIP之間存在密切的關(guān)系。Kitamura等[20]發(fā)現(xiàn),血清SCCA表達(dá)水平在新確診的SNIP和術(shù)后復(fù)發(fā)的SNIP患者中均顯示升高,且其對(duì)SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究結(jié)果顯示,復(fù)發(fā)組術(shù)后血清中SCCA1表達(dá)水平顯著高于未復(fù)發(fā)組,且Logistic回歸分析表明術(shù)后血清SCCA1高表達(dá)水平是SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外,ROC曲線分析顯示,術(shù)后血清MMP-2、SCCA1對(duì)SNIP術(shù)后復(fù)發(fā)具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值,且聯(lián)合預(yù)測(cè)的價(jià)值更高。需要指出的是,本研究的樣本量較少,后續(xù)還應(yīng)加大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述,術(shù)后血清MMP-2、SCCA1表達(dá)水平可作為預(yù)測(cè)SNIP患者術(shù)后復(fù)發(fā)的輔助指標(biāo),且二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的價(jià)值更高。