張麗莎,程玲,陰苗苗,張楠,張靜,王海芳

(邯鄲市第一醫(yī)院,1.內(nèi)分泌一科;2.檢驗(yàn)科,河北 邯鄲 056000)

糖尿病腎病為2型糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥,患者蛋白尿呈持續(xù)性、腎小球?yàn)V過(guò)率降低、血壓升高,故其也是導(dǎo)致終末期腎病的最常見(jiàn)原因[1-2]。骨質(zhì)疏松特征為骨微結(jié)構(gòu)損壞和骨量下降,可引起骨質(zhì)脆弱,骨折風(fēng)險(xiǎn)加大[3]。由于糖尿病腎病患者腎功能受損,胰島素缺乏,因此常伴有骨質(zhì)疏松癥狀[4]。目前,臨床中針對(duì)合并骨質(zhì)疏松的糖尿病腎病患者的研究較少,該類患者的治療應(yīng)采用藥物組合治療的方式,治療目的在于控制血壓、血糖,改善腎功能及骨代謝。二甲雙胍是常用的降糖藥物,可降低胰島素抵抗和血糖[5],纈沙坦可保護(hù)腎功能、降低血壓[6],二者聯(lián)合使用,可發(fā)揮協(xié)同作用。利拉魯肽作為人源化胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑[7],能加速胰島素分泌、減緩胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制食欲和體重,適用于2型糖尿病及糖尿病腎病患者,尤其對(duì)于肥胖或超重的糖尿病患者療效顯著[8]。二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽或纈沙坦治療糖尿病及糖尿病腎病已有報(bào)道,但目前尚無(wú)三者聯(lián)合用藥的相關(guān)報(bào)道。本研究旨在探討利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍與纈沙坦對(duì)合并骨質(zhì)疏松的糖尿病腎病患者血糖水平、骨代謝、腎功能及血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年1月至2022年6月邯鄲市第一醫(yī)院收治的204例糖尿病腎病合并骨質(zhì)疏松患者為研究對(duì)象。其中男性119例,女性85例;年齡(62.66±10.35)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)糖尿病腎病、骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)均滿足者;(2)年齡40～75歲;(3)無(wú)利拉魯肽、二甲雙胍、纈沙坦等藥物使用禁忌者;(4)完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)惡性腫瘤者;(2)合并嚴(yán)重腎衰竭、肝功能不全者;(3)合并其他腎臟病患者;(4)泌尿系統(tǒng)感染患者;(5)哺乳期、妊娠期婦女;(6)有甲狀旁腺、甲狀腺相關(guān)疾病;(7)近3個(gè)月患者服用對(duì)骨代謝有影響的藥物。按照不同治理方式分為對(duì)照組(n=102)及觀察組(n=102)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者已簽同意書(shū)。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者入院后均給與健康指導(dǎo),包括合理飲食、控制體重等。對(duì)照組采取二甲雙胍聯(lián)合纈沙坦治療,鹽酸二甲雙胍片(江蘇蘇中藥業(yè))口服初始劑量為0.25 g/次,2～3次/ d,10～15 d后適當(dāng)調(diào)整劑量,最大劑量<2 g/d;纈沙坦膠囊(北京諾華制藥)口服,80 mg /次,1次/d,降壓效果不滿意者可增加至160 mg/d。觀察組在上述基礎(chǔ)上于腹部注射利拉魯肽[諾和諾德(中國(guó))制藥]治療,以0.6 mg/(次·d)為初始劑量,7 d后增加劑量,1.2 mg /(次·d)。兩組患者均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)一般資料:收集年齡、性別、有無(wú)高血壓、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。(2)血糖水平:采用BS-350S全自動(dòng)生化分析儀(邁瑞生物醫(yī)療電子股份公司)檢測(cè)兩組空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)及餐后2 h血糖(2 h-PBG)。(3)腎功能指標(biāo):BS-350S全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定兩組患者尿酸(UA)、血尿素氮(BUN)。(4)骨代謝指標(biāo):采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組血清總Ⅰ型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽(t-PINP)、骨鈣素N端中分子片段(N-MID)、β-膠原特殊序列(β-CTx)水平。(5)內(nèi)皮功能指標(biāo):分別采用硝酸還原酶法檢測(cè)血清一氧化氮(NO)、放射免疫法檢測(cè)內(nèi)皮素1(ET-1)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者FPG、2h-PBG、HbA1C水平比較

治療前,兩組患者FPG、2 h-PBG、HbA1C水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者FPG、2 h-PBG、HbA1C水平均降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者FPG、2h-PBG、HbA1C水平比較

2.2 兩組患者UA、BUN比較

治療前,兩組患者UA、BUN水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者UA、BUN水平均降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者UA、BUN比較

2.3 兩組患者骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)比較

治療前,兩組患者t-PINP、N-MID、β-CTx水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者t-PINP、N-MID水平均升高,β-CTx水平均降低,且t-PINP、N-MID水平觀察組高于對(duì)照組,β-CTx水平觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)比較

2.4 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較

治療前,兩組患者NO、ET-1指標(biāo)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者NO水平均升高,且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05);兩組患者ET-1水平均降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較

3 討論

糖尿病腎病患者鈣、磷代謝紊亂,更易發(fā)生骨質(zhì)疏松,相關(guān)研究[9-10]表明,約有30%～40%糖尿病腎病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松。糖尿病腎病藥物治療目前以控制血糖、血壓,保護(hù)腎功能為主[11]。二甲雙胍是糖尿病治療的藥物之一,通過(guò)減慢肝臟分解糖原和糖新生,加速肌肉對(duì)糖的攝取和利用,降低血糖[12];纈沙坦為血管緊張素Ⅱ受體的拮抗劑,通過(guò)阻止血管緊張素Ⅱ同受體結(jié)合,從而降低血壓、擴(kuò)張血管、抑制腎臟的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和降低蛋白尿,常用于腎臟及心血管疾病的治療中[13]。利拉魯肽可模擬體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1作用,促進(jìn)胰島素的分泌,相較于傳統(tǒng)降糖藥,降糖效果持久,并具有消炎降脂功能。由于利拉魯肽作為葡萄糖濃度依賴性的降糖藥,不易發(fā)生低血糖事件,更適用于與其他藥物的聯(lián)合治療。

高血糖毒性是糖尿病腎病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要誘因。本研究中,觀察組患者治療后FPG、2 h-PBG、HbA1C均低于對(duì)照組,提示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍和纈沙坦降糖效果顯著,其作用機(jī)制可能如下:(1)利拉魯肽加快胰島素分泌,減緩分泌胰高血糖素,促進(jìn)血糖分解;(2)利拉魯肽與胃腸及中樞神經(jīng)GLP-1受體結(jié)合,增加患者飽腹感,延緩腸道排空,降低患者食欲,促進(jìn)脂肪分解,控制患者體脂狀態(tài),改善胰島素抵抗情況。利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合降糖,緩解微血管病變,恢復(fù)骨骼血供和營(yíng)養(yǎng);并緩解滲透性利尿,降低鈣、磷排泄,增加血液鈣、磷濃度,減少骨吸收。Tamborlane等[14]以青少年2型糖尿病為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍組患者HbA1C、FBG的下降水平高于單獨(dú)使用二甲雙胍組患者。姚勝紅等[15]以血糖控制欠佳的糖尿病腎臟疾病患者為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能降低HbAlc、FPG、2h-PBG水平,并減少胰島素使用量。

腎臟是維持鈣磷代謝、尿鈣、血鈣平衡的重要器官。本研究中,觀察組患者治療后UA、BUN均低于治療前,提示利拉魯肽還具有保護(hù)患者腎功能的作用,分析原因可能為:(1)利拉魯肽與腎小球血管內(nèi)皮中的GLP-1受體結(jié)合,降低腎小球內(nèi)的血流阻力和腎小球內(nèi)壓、蛋白尿,保護(hù)腎小球的結(jié)構(gòu)和功能;(2)利拉魯肽抑制TLR-4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路,激活抗氧化基因,減少炎癥反應(yīng)及自由基的生成,降低腎損傷。利拉魯肽通過(guò)保護(hù)腎功能,增加腎小管鈣磷重吸收,增強(qiáng)腎臟排酸能力,減輕骨組織鈣、鎂離子流失;同時(shí)腎功能恢復(fù),可促進(jìn)1,25-二羥維生素D3分泌,增強(qiáng)鈣吸收能力。Shaman等[16]發(fā)現(xiàn),利拉魯肽能使2型糖尿病者的尿蛋白量減少,保護(hù)腎功能,且效果在已發(fā)生慢性腎病的患者中更為明顯。湯巍等[17]以糖尿病大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,推測(cè)利拉魯肽可能通過(guò)干預(yù)炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)中的相關(guān)因子和信號(hào)通路,發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用。

本研究中,治療后觀察組患者t-PINP、β-CTx均低于對(duì)照組,N-MID高于對(duì)照組,提示聯(lián)合利拉魯肽有利于改善患者骨代謝。分析原因可能如下:(1)治療后患者血糖水平下降,減輕高糖對(duì)骨代謝的不利影響;(2)利拉魯肽通過(guò)調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)的信號(hào)通路,加速骨形成、減緩骨吸收、從而使骨代謝維持平衡。林霞等[18]以骨質(zhì)疏松大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能激活O3a/Wnt信號(hào)通路,從而提升大鼠骨密度。Li等[19]在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),利拉魯肽能抑制破骨細(xì)胞的形成和骨吸收,并通過(guò)對(duì)NF-κB/MAPK-NFATc1信號(hào)通路的抑制,表現(xiàn)出對(duì)骨病的治療作用。本研究還發(fā)現(xiàn),相較于對(duì)照組,觀察組患者NO較高、ET-1較低,提示利拉魯肽能進(jìn)一步恢復(fù)血管內(nèi)皮功能,這可能與利拉魯肽下調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑-1和血管粘附分子的表達(dá)、減少活性氧簇和血栓生成、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)。來(lái)靜等[20]通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),利拉魯肽可作用PI3k/Akt信號(hào)通路,保護(hù)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。徐偉等[21]以肥胖2型糖尿病患者為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍能夠改善血管內(nèi)皮功能,控制體內(nèi)炎癥和糖脂代謝狀態(tài),且具有良好的安全性。

綜上,利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍與纈沙坦治療合并骨質(zhì)疏松的糖尿病腎病患者療效確切,有利于降低患者血糖水平,促進(jìn)骨生成、抑制骨吸收,改善腎功能及血管內(nèi)皮功能。