楊 博, 王艷麗, 崔曉敬

(1. 河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院 心血管病科, 河北 廊坊, 065000;2. 河北省廊坊市人民醫(yī)院 急診重癥醫(yī)學(xué)科, 河北 廊坊, 065000)

慢性心力衰竭(CHF)簡(jiǎn)稱心衰,是多種因素(如炎癥、心肌梗死、心肌病等)共同作用下引發(fā)的一種心肌損傷,也是心血管疾病進(jìn)展的終末期表現(xiàn),患者多已發(fā)生心肌結(jié)構(gòu)改變、心肌功能受損,從而出現(xiàn)心室泵血及充盈能力不足等一系列相關(guān)癥狀(如呼吸困難、乏力等)[1-2]。近期研究[3]發(fā)現(xiàn),血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)參與細(xì)胞凋亡及心室重塑過程,其高表達(dá)可能預(yù)示著血管或心室重塑,可預(yù)測(cè)心血管疾病的預(yù)后情況?？扇苄阅蚣っ感屠w溶酶原激活物受體(suPAR)與多種疾病(如糖尿病腎病、冠心病、頸動(dòng)脈斑塊等)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),被認(rèn)為是腦卒中及冠心病的危險(xiǎn)因素之一[4]。纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族成員,與動(dòng)脈粥樣硬化、肺氣腫、心血管疾病等緊密相關(guān)[5]。本研究對(duì)不同預(yù)后CHF患者及健康體檢者的血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平進(jìn)行了分析,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廊坊市中醫(yī)醫(yī)院2020年1月—2021年12月收治的108例老年CHF患者作為研究組,男61例,女47例,年齡60～77歲,平均(64.52±6.31)歲; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為20.7～26.3 kg/m2, 平均(21.84±2.30) kg/m2; 紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)29例,Ⅲ級(jí)43例, Ⅳ級(jí)36例。另選取同期進(jìn)行健康體檢的50名老年人作為對(duì)照組,體檢結(jié)果顯示無炎癥性疾病,無心腦血管疾病史,男28例,女22例,年齡51～78歲,平均(63.48±5.92)歲, BMI為20.1～26.6 kg/m2, 平均(22.03±1.97) kg/m2。研究組與對(duì)照組在性別構(gòu)成、年齡及BMI方面比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過了醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡60～80歲者; ② 符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)者,并經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查確診; ③ 臨床資料完整者; ④ NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)者; ⑤ 對(duì)本研究知曉并簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 存在嚴(yán)重肝腎功能損害者; ② 存在急性心肌梗死、急性心肌炎或先天性心臟病者; ③ 合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病者; ④ 精神疾病患者; ⑤ 隨訪不足1年者。

1.2 方法

1.2.1 血清學(xué)檢測(cè): 采集所有研究對(duì)象的空腹靜脈血5 mL, 采用高速離心機(jī)處理10 min(轉(zhuǎn)速3 000轉(zhuǎn)/min), 保留血清待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平(試劑盒由深圳酶聯(lián)生物科技有限公司提供),嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.2.2 隨訪: CHF患者接受相應(yīng)治療后順利出院,出院后進(jìn)行電話及門診隨訪,記錄主要不良心血管事件(MACE)、心衰再次入院、心源性死亡、惡性心衰、全因死亡發(fā)生情況,發(fā)生上述任意情況則判定為預(yù)后不良,否則為預(yù)后良好。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 研究組與對(duì)照組血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平比較

與對(duì)照組相比,研究組血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平比較

2.2 不同NYHA分級(jí)患者的血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平比較

NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)CHF患者的血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平呈逐漸升高趨勢(shì),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 不同NYHA分級(jí)患者的血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平比較

2.3 不同預(yù)后患者的一般資料及血清學(xué)指標(biāo)比較

隨訪1年的結(jié)果顯示,預(yù)后良好65例,預(yù)后不良43例,預(yù)后不良率為39.81%(43/108)。預(yù)后良好與預(yù)后不良患者在性別、BMI、心率、合并糖尿病方面比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 與預(yù)后良好患者相比,預(yù)后不良患者的年齡更大,合并高血壓率更高,左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)更低,左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、MMP-9、suPAR及PAI-1水平更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同預(yù)后患者的一般資料及血清學(xué)指標(biāo)比較

2.4 老年CHF患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素

Logistic回歸分析顯示,年齡、MMP-9、suPAR、PAI-1均是老年CHF患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素, LVEF是老年CHF患者預(yù)后不良的保護(hù)因素(P<0.05)。見表4。

表4 老年CHF患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素

2.5 血清MMP-9、suPAR、PAI-1對(duì)預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

血清MMP-9、suPAR、PAI-1通過Logistic回歸分析形成聯(lián)合指標(biāo),繪制血清MMP-9、suPAR、PAI-1及3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷預(yù)后不良的ROC曲線,結(jié)果顯示,血清MMP-9、suPAR、PAI-1單獨(dú)檢測(cè)及3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積(AUC)分別為0.711、0.829、0.768和0.840, 3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的敏感度為88.21%, 特異度為79.46%。見表5。

表5 血清MMP-9、suPAR、PAI-1對(duì)預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

CHF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,而心室重構(gòu)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)長(zhǎng)期激活是其基本病理病機(jī)。心室重構(gòu)引起心肌功能及結(jié)構(gòu)改變,進(jìn)而表現(xiàn)為心肌僵硬、心肌收縮能力減弱。MMPs是一組能夠特異性降解組織基質(zhì)成分的內(nèi)源性蛋白酶家族,參與了心肌組織重構(gòu)過程,其中左室心肌組織為MMP的主要來源。MMPs的基因表達(dá)升高可誘導(dǎo)心室重構(gòu)、擴(kuò)張[7]。MMP-9為蛋白水解酶,能夠特異性地降解細(xì)胞外基質(zhì)成分,通過直接降解細(xì)胞外基質(zhì)成分參與心肌重塑。

心室重構(gòu)過程中,炎癥反應(yīng)扮演著至關(guān)重要的角色。suPAR是一種新型的炎癥標(biāo)志物,是尿激酶型纖溶酶原激活物受體的可溶形式,炎癥刺激可使細(xì)胞表面裂解出大量的suPAR入血,從而可檢測(cè)到血suPAR水平升高[8]。既往研究[9]顯示, suPAR在感染性疾病、慢性疾病的診斷中均有較高的應(yīng)用價(jià)值。陳玉等[10]報(bào)道指出,冠心病患者的血清suPAR呈高表達(dá),并且suPAR與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、病變程度均呈正相關(guān)。國(guó)外有大規(guī)模、長(zhǎng)期跟蹤隨訪研究[11]指出,新發(fā)CHF患者的血漿suPAR水平顯著升高。本研究中,研究組老年CHF患者的血清MMP-9、suPAR水平顯著高于對(duì)照組,并且MMP-9、suPAR水平均隨著NYHA分級(jí)的升高而升高,證實(shí)CHF的發(fā)生、發(fā)展均與炎癥反應(yīng)引起的心室重構(gòu)有著密切聯(lián)系。一方面, CHF患者的機(jī)體多處于炎癥反應(yīng)狀態(tài),使得suPAR分泌增加; 另一方面, suPAR可發(fā)揮細(xì)胞黏附、細(xì)胞趨化等作用,促使炎癥細(xì)胞聚集于內(nèi)膜下,從而分泌各種炎癥因子,正反饋?zhàn)饔孟率沟醚装Y效應(yīng)被放大,使炎癥反應(yīng)加劇,進(jìn)而對(duì)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能造成損傷,引發(fā)心室重構(gòu),最終導(dǎo)致或加重CHF。心衰發(fā)生時(shí), MMPs被激活,基質(zhì)中的膠原成分被降解,原膠原網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,心肌細(xì)胞間的連接變得松散,在室壁壓力的持續(xù)作用下,心室就會(huì)發(fā)生幾何形變,進(jìn)而導(dǎo)致心室重構(gòu)。MMP-9水平的升高又會(huì)刺激心臟新結(jié)締組織生成,促進(jìn)左室重構(gòu),從而加快心衰進(jìn)展。

PAI-1可抑制絲氨酸蛋白酶活性,其與多種心血管疾病(如心衰、冠心病等)有著緊密聯(lián)系。相較于正常人,冠心病患者的血PAI-1水平明顯更高,并且高水平PAI-1患者的急性冠狀動(dòng)脈事件、斑塊破裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[12]。臨床可通過測(cè)定tPA/PAI-1復(fù)合物水平進(jìn)行心衰的診斷與病情評(píng)估。本研究結(jié)果顯示,研究組患者的血清PAI-1水平顯著高于健康體檢者,且NYHA分級(jí)越高,血清PAI-1水平越高,這與相關(guān)報(bào)道[13]結(jié)論基本一致,表明血清PAI-1水平與心功能損傷程度密切相關(guān),提示PAI-1可能參與了老年心衰的發(fā)生及進(jìn)展。研究[14]認(rèn)為,心臟過度表達(dá)PAI-1可改變心肌梗死后左心室反應(yīng),冠狀動(dòng)脈梗死后PAI-1升高可促進(jìn)心臟纖維化,導(dǎo)致心臟舒張機(jī)能失調(diào),而PAI-1主要通過加速心肌纖維化和損傷左心室功能來參與慢性心衰的發(fā)生發(fā)展過程。

CHF患者的預(yù)后會(huì)受到多種因素影響,本研究結(jié)果顯示,除年齡、LVEF以外, MMP-9、suPAR、PAI-1均為危險(xiǎn)因素。本研究還建立了MMP-9、suPAR、PAI-1這3項(xiàng)聯(lián)合的復(fù)合指標(biāo),經(jīng)ROC曲線分析顯示, MMP-9、suPAR、PAI-1對(duì)老年CHF患者預(yù)后不良均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,這與趙茜等[15]報(bào)道相符。相較于單項(xiàng)指標(biāo),3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷預(yù)后不良的AUC更高,敏感度更高,特異度較好,其預(yù)測(cè)效能更好。這可能是因?yàn)镸MP-9、suPAR、PAI-1能夠從不同途徑反映心功能變化, 3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)用能夠更為全面地評(píng)估心功能受損程度,從而提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。由此提示,臨床在對(duì)老年CHF患者進(jìn)行病情評(píng)估時(shí),對(duì)于MMP-9、suPAR、PAI-1超過截?cái)嘀档幕颊邞?yīng)引起高度重視,這類患者發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)較高,臨床有必要盡早采取相應(yīng)的治療措施,以降低MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。

綜上所述,老年慢性CHF患者的血清MMP-9、suPAR、PAI-1表達(dá)與心功能分級(jí)及預(yù)后不良密切相關(guān),測(cè)定血清MMP-9、suPAR、PAI-1水平可為臨床預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良提供重要依據(jù)。