侯 杰 孫碩輝 王 嫻

1 江蘇大學醫(yī)學院,江蘇省鎮(zhèn)江市 212001; 2 江蘇大學附屬人民醫(yī)院超聲科

甲狀腺相關眼眶病(Thyroid associated ophthalmopathy,TAO)是Graves病(GD)最常見的甲狀腺外表現(xiàn),為慢性自身免疫性疾病,該疾病發(fā)生率占25%～50%。5.0%～8.6%的TAO患者會發(fā)生危及視力的眼部改變,如甲狀腺功能障礙性視神經(jīng)病變(Dysthyroid optic neuropathy,DON)和暴露性角膜潰瘍。在2016年歐洲甲狀腺協(xié)會/歐洲Graves眼病小組管理Graves眼病指南中指出TAO的病理改變分為兩個階段：早期為活動期,眼外肌(Extraocular muscles,EOM)及內(nèi)組織炎性細胞浸潤、糖胺聚糖聚積,使用糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)、放療等治療方法可以取得較好的療效;后期為非活動期,眼眶脂肪組織增厚、EOM纖維化,使用糖皮質(zhì)激素、放療等方法治療效果差,只能通過手術治療改善相關癥狀[1]。

影像學用于補充TAO及其并發(fā)癥DON診斷中的臨床檢查和實驗室研究,以協(xié)助制定手術計劃,并監(jiān)測疾病進展和嚴重程度。超聲(Ultrasound,US)和彩色多普勒成像(Color doppler flow imaging,CDFI)、計算機斷層掃描(Computed tomography,CT)、磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)均在該領域有應用,以上將在本綜述中詳細討論。

1 影像學診斷TAO

1.1 US US檢查是TAO患者較為經(jīng)濟的篩查及評估手段,US成像速度快、價格便宜,已廣泛用于TAO的診斷,其靈敏度也高于臨床檢查。TAO的US檢查包括A型、B型和CDFI。US是通過生物結構反射高頻和小波長的聲波來評估組織特征,首先從反射剖面形成一維A掃描,然后補充二維B掃描來實現(xiàn)的,從而可以顯示橫截面積。

A超通過評估EOM回聲波峰和眼肌反射率(EOM前后肌鞘間反射波的平均高度與前鞏膜峰的比值),了解EOM的病理改變?；顒悠?淋巴細胞浸潤、EOM水腫,回聲波峰降低;在非活動期,EOM纖維化,回聲波峰增高。艾立坤等學者[2]發(fā)現(xiàn)A型US測量EOM厚度診斷TAO患者的敏感度為91.78%,特異度為89.74%,TAO患者各直肌厚度明顯增加。

A型US因為其準確性高、人為影響因素少、經(jīng)濟、操作簡潔直接而被廣泛使用,但是因為其特點,A型US很難直觀地分析肌肉之間的關系和軟組織的情況,而B型US可實時動態(tài)地顯示EOM的二維形態(tài)。EOM被光滑的肌鞘包繞,因而在肌鞘處產(chǎn)生較強的回聲,同時由于肌纖維相對較致密且呈同質(zhì)性,故在B型US上表現(xiàn)為低于正常球后眶內(nèi)脂肪的回聲。B型US顯示：炎癥活動期,EOM體積增大,內(nèi)部回聲減低;非活動期,EOM內(nèi)部回聲增高、欠均勻[3]。Vlainich的研究表明B型US測量的EOM增厚程度與病情的嚴重程度(信號強度比)和眼球突出度有關[4]。但是,EOM是橢圓形的,US檢查并不是以完美的垂直角度進行,其選擇測量的角度有限,所以測量結果存在差異,在敏感度上不及MRI,B型US易漏診的情況還有眼球向下或向外運動受限的患者、病變累及雙眼下直肌或外直肌但無明顯癥狀的患者,仍需行眼眶MRI檢查[5]。

CDFI可以將血流以彩色的形式疊加在B型灰階圖上,在屏幕上可實時顯示眶內(nèi)重要血管的血流信息,且PW可對血流速度、搏動指數(shù)、阻力指數(shù)等相關參數(shù)進行定量診斷。有學者認為TAO患者眼上靜脈(Superior ophthalmic vein,SOV)血流速度降低,SOV反流甚至消失是視神經(jīng)病變的危險因素;眼動脈和視網(wǎng)膜中央動脈的收縮期峰值速度(PSV)以及眼動脈的舒張末期速度(EDV)也表明該疾病的活動性,即CDFI超聲參數(shù)可提示疾病分期及嚴重程度[6]。也有學者通過CDFI發(fā)現(xiàn)在Graves疾病中不僅有較高的收縮期峰值速度和阻力指數(shù),而且在視網(wǎng)膜中央動脈中有較低的舒張末期速度以及在眼動脈中有較高的收縮期峰值速度。

1.2 CT 不同的器官組織密度對X線具有不同的吸收特性,因此CT可以使不同的解剖結構反映出不同的組織密度。CT還可以顯示框內(nèi)結構變化,包括眼球突出、EOM增粗、眶內(nèi)脂肪腫脹甚至是淚腺的變化情況,給臨床工作者提供結構性信息。

EOM是TAO病變的重要靶組織。在TAO中最常見的EOM增大順序是下直肌、內(nèi)直肌、上直肌,其次是外直肌。TAO中EOM運動受限和斜視是由細胞介導和體液免疫過程引起的脂肪和纖維化變化引起的常見病癥。大多數(shù)患者在數(shù)年內(nèi)經(jīng)歷TAO活躍期可自發(fā)緩解,但由此產(chǎn)生的纖維化和脂肪擴張通常會持續(xù)存在[7]。Lee等學者[8]對29名患有垂直斜視的TAO患者(58個眼眶)進行眼眶CT掃描和數(shù)字圖像分析發(fā)現(xiàn),橫截面積和EOM體積均大于肌肉中的標準,并且這些參數(shù)與垂直偏差角之間存在很強的相關性,軌道的定量CT成像以及EOM的面積和體積的評估可能有助于預測和監(jiān)測TED患者的斜視。Byun等學者[9]評估了眼眶軟組織(包括眶外脂肪)的變化與TAO活動之間的相關性,以確定眼眶軟組織的CT參數(shù)是否可用于預測炎癥狀態(tài),他們發(fā)現(xiàn)TAO受試者的活動性炎癥與EOM和淚腺體積直接相關且EOM和淚腺的體積隨著眼眶內(nèi)活躍的炎癥變化而顯著增加。

眼球突出的測量對于診斷TAO、眼眶腫瘤和眼眶骨折等眼眶疾病至關重要。有各種類型的設備可用于測量眼球突出的程度。Hertel眼球突出計由Hertel于1905年發(fā)明,是迄今為止使用最廣泛的儀器。它可以測量從眼眶外側緣到角膜表面的眼球突出程度;然而,Hertel眼球突出計卻因其可靠性和準確性低而受到批評[10]。在斜視和EOM受限的患者中,當使用 Hertel眼球突出計測量時,眼球的移位陣列可能會改變顱骨的額平面和眼球的相對位置,使得 Hertel 準確測量眼球突出程度變得更加困難。眼球的移位陣列也對軸向截面的選擇和使用 CT 測量的垂線的繪制提出了挑戰(zhàn)。Jung Huh等學者[11]使用3D重建軟件,加以關聯(lián)CT和Hertel眼球突出計,使得測量眼球突出更為準確和可靠。

CT的優(yōu)勢在于分辨率高,能清晰顯示眼部組織輪廓。3D重建技術可以有效輔助空間定位,能量化組織或病變的大小、位置、體積,其局限性在于以下幾個方面：(1)射線對晶狀體的輻射(每次檢查約為40mSv)一年內(nèi)檢查次數(shù)受限;(2)不能作為TAO隨訪期間的常規(guī)檢查;(3)不能夠進行疾病活動程度的評估[12]。

1.3 MRI MRI檢查無電離輻射,具有較高的組織分辨率,同時可以進行多方位重建成像,通過薄層掃描和多方位重建能顯示眼眶部位的精細解剖結構,因此不僅可以顯示眼眶部軟組織增厚和內(nèi)部結構改變,而且可以進行定量研究,如突眼度、EOM和球后脂肪的信號值等。

在TAO的EOM成像方面,常用的成像方式之一是短時反轉序列(Short-to inversion recovery,STIR)其方法是計算STIR序列上的冠狀位EOM與自身組織(如顳肌、腦白質(zhì))的T2WI脂肪抑制信號強度的比值(Signal intensity ratio,SlR)。SIR是一個相對客觀的指標,可以用來評價活動的分期,能相對減少個體差異對分期的影響[13-14],對于確定TAO活動性分期診斷具有重要價值。蔡秋月等[15]分析了129名TAO患者和32名健康對照組的EOM、同側腦白質(zhì)的SIR,發(fā)現(xiàn)TAO患者的SIR值比健康對照組高,活動期組SIR值比非活動期組高,且SIR與CAS呈正相關。

根據(jù)歐洲格雷夫斯眼眶病組織的共識,活動性和中重度TAO的一線治療是大劑量靜脈注射糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)[1]。靜脈注射GC一直是中重度活動期病例的主要治療方法。然而,據(jù)報道靜脈GC的反應率僅為70%～80%[16]。不少患者即使經(jīng)過嚴格的篩查和規(guī)范的治療,也沒有明顯改善。反應遲鈍的患者會遭受一系列不良影響,甚至使疾病惡化[17]。因此,臨床需要一種能夠?qū)?GC 的治療反應進行監(jiān)測和預測的方法,以便選擇需要密切隨訪和替代治療的個體。Wang等[18]針對37名活動性至中度或重度的TAO患者,在GC治療前后測量EOM和眼眶脂肪的基于MRI的紋理參數(shù),并進行組間比較,發(fā)現(xiàn)基于MRI的紋理分析可以反映眼眶組織的組織病理學異質(zhì)性,并有助于監(jiān)測和預測 TAO 患者對GC的反應。Zhai等學者[19]回顧性研究了63名在接受CG前,眼眶 MRI 的活動性和中重度 TAO 患者,分析比較兩組不同治療效果的基線臨床特征和影像學參數(shù),發(fā)現(xiàn)T2mapping和T2IDEAL在治療前的定量測量對于預測活動性和中度至重度TAO中的IVGC治療反應很有價值。

目前動態(tài)對比增強MRI(Dynamic contrast enhanced MRI,DCE-MRI)、三維重建等方法已逐漸應用于TAO診斷。DCE-MRI可以增加病灶與組織對比度,評估組織的灌注、細胞外間隙體積和血管通透性等。吳桐等[20]選取了136名雙眼受累的TAO患者進行MRI和DCE-MRI掃描,使用DCE-MRI的參數(shù)評估了TAO活動性分期的可行性。Ortiz-Basso等[21]利用SIR值監(jiān)測曲安奈德對TAO的治療療效,發(fā)現(xiàn)曲安奈德治療后TAO患者眼眶脂肪、EOM SIR值明顯低于治療前,提示MRI可用于指導臨床治療。Jiang等學者[22]選取了20名健康對照者、18名活動期患者和16名非活動期Graves眼病(GO)患者的直肌EOM,利用DCE-MRI 研究活動期和非活動期GO患者直肌EOM的變化,發(fā)現(xiàn)處于非活動期的GO患者其強化程度減低,猜測為微循環(huán)受損導致濾過壓力減低,最小達峰時間、最大強化率、最大流出率與CAS具有相關性。上述結果均表明DCE-MRI可動態(tài)評估眼直肌的微循環(huán)狀況,較好地鑒別活動期TAO。并且,運用Minics軟件對TAO患者眼眶MRI數(shù)據(jù)進行三維重建,精準化定量測量患者眼球后脂肪及EOM體積可以發(fā)現(xiàn)球后脂肪及EOM體積測量CAS評分、疾病嚴重程度及活動性相關,且對甲狀腺相關性眼病病情的評估有重要意義[23]。

1.4 放射性核素顯像 目前用于TAO的放射性核素成像技術主要是靜脈注射放射性核素標記示蹤劑,采用單光子發(fā)射計算機斷層掃描/計算機斷層掃描(SPECT/CT)同時融合成像技術劃定區(qū)域,計算放射性攝取率(靶組織/非靶組織),從而客觀反映眼眶的炎性活動。利用核醫(yī)學成像的顯像裝置查找靜脈注射的放射性核素標記示蹤劑,從而對疾病進行定性、定位、定量診斷。且在評估TAO的分期方面放射性核素顯像技術也有較高的實際應用價值。

應用放射性核素99mTc標記生長抑素類似物,經(jīng)靜脈注射后很快與生長抑素受體結合進行顯像,其“熱區(qū)”反映了炎癥細胞的分布[24]。Sun等[25]選取了活動期、非活動期、甲亢患者和正常對照組進行99mTc-奧曲肽(生長抑素類似物)SPECT顯像檢查,結果顯示活動期患者較其余各組放射性攝取比值(Uptake ratio,UR)明顯升高,并與CAS呈高度正相關性(r=0.816,P<0.01),經(jīng)過免疫抑制治療后UR和CAS均下降明顯,此外99mTc-奧曲肽顯像技術還可以進行效評估TAO活動性及療效。劉丹等[26]運用99mTc-DTPA成像發(fā)現(xiàn)TAO活動期99mTc-DTPA攝取率高于非活動期,EOM攝取率與CAS呈正相關(r=0.767,P<0.01),提示99mTc-DTPA成像對TAO活動期的診斷較CAS評分更準確。蔣承志等[27]運用99mTc-DTPA、SPECT/CT等成像技術發(fā)現(xiàn)在CAS與水平面上的淚腺與枕葉腦組織的最大放射比值呈正相關,SPET/CT可提高炎癥期TAO檢出率,在評估TAO療效方面更具優(yōu)勢。

炎癥活動的部位會發(fā)生放射性核素濃聚的現(xiàn)象,這是眼眶核素成像的原理,而DON的發(fā)生機制主要是擴大的EOM直接壓迫視神經(jīng)、眼球突出、眼眶壓力、血管功能不全和炎癥導致視神經(jīng)伸展,而非炎癥[28]。所以,核醫(yī)學暫未用于DON的診斷。

2 DON的診斷

2.1 CT DON是甲狀腺眼病最可怕、最具破壞性的并發(fā)癥。但是一些指示視神經(jīng)損傷的臨床標記物可能有混雜變量,其本質(zhì)上是主觀的,因此在某些情況下,它們在識別DON中的作用可能特別有限。Shikha Chaganti等[29]將CT成像自動生成軌道度量的方法應用于甲狀腺眼病患者,可以從CT成像中識別DON變導致視力損害的危險因素。Starks等[30]把惡化的 DON 與EOM占據(jù)的區(qū)域相關聯(lián),認為DON是由肥大的EOM壓迫根尖視神經(jīng)所致,其相關的CT表現(xiàn)是上直肌和提上瞼復合體肥大,這可能預示DON惡化。

2.2 MRI 有少量研究對MRI直接診斷DON進行了探討。Lee等[31]探討了DTI序列預測DON的價值,在DTI中測量視神經(jīng)的平均、軸向和徑向擴散率和分數(shù)各向異性 (FA) 值,在計算機斷層掃描上測量EOM直徑。比較了TED和對照之間以及TED的活動和非活動階段之間的視神經(jīng)擴散率和FA,發(fā)現(xiàn)放射向擴散率和FA值在活動期與非活動期患者間差異明顯,并且FA值與CAS和嚴重程度呈正相關,提示FA值或許能夠早期識別可能發(fā)生DON的患者。

3 小結與展望

綜上所述,影像學檢查方法在TAO診斷、活動性分期、嚴重程度評估以及監(jiān)測療效方面具有重要作用。US因為其檢查簡潔、費用低且較為安全的特點,為臨床首選,但是對于眶尖區(qū)顯示較差,結果因外界因素存在著主觀差異。CT的分辨率高,能夠清晰顯示眼眶內(nèi)結構。但是CT成本高、存在輻射等問題使其尚未得到推廣。MRI除耗時較長及成本較高外,顯示視神經(jīng)及活動性評價較超聲和CT更優(yōu),可準確鑒別活動期TAO,為臨床診斷、治療及預測療效提供重要價值。放射性核素顯像具有較好的特異性和敏感性,在TAO活動性評判中具有良好應用前景,但放射性元素是否會損害眶內(nèi)軟組織,導致炎癥加劇尚存在爭議,因此核素顯像能否廣泛應用于臨床有待進一步研究。