吳連君,李 婧,杜曉航,任 雪,張 琪

哈爾濱二四二醫(yī)院心血管內(nèi)科,黑龍江哈爾濱 150060

隨著我國(guó)人民生活、飲食習(xí)慣的改變及人口老齡化速度的加快,心血管疾病發(fā)病率隨之上升,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)在臨床中的應(yīng)用增加[1]。PCI雖能疏通狹窄或閉塞的冠脈管腔,改善心肌血流灌注,其效果優(yōu)于單純藥物治療,但PCI屬于侵入性操作,存在導(dǎo)致斑塊破裂、損害血管內(nèi)皮等風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而增大了主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率,部分患者預(yù)后欠佳[2]。組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)是體內(nèi)纖溶系統(tǒng)的生理性激動(dòng)劑,生理狀態(tài)下t-PA呈高水平,出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變時(shí)其水平會(huì)降低,而且病變?cè)絿?yán)重者血清t-PA水平越低[3]。嗜鉻粒蛋白A(CgA)是一種酸性、親水蛋白質(zhì),由439個(gè)氨基酸組成,相對(duì)分子質(zhì)量為48×103,冠心病患者外周血CgA水平相較于健康者明顯升高,經(jīng)PCI治療后其水平下降,表明CgA在冠心病病情變化及療效監(jiān)測(cè)中有一定應(yīng)用價(jià)值[4]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(LP-PLA2)是炎癥細(xì)胞分泌的可誘導(dǎo)氧化磷脂水解的一種磷脂酶,能加劇炎癥反應(yīng),破壞心肌細(xì)胞膜完整性,在心肌梗死、冠心病、急性冠脈綜合征、心力衰竭等心血管疾病中呈高表達(dá)[5]。本研究選取于本院行PCI治療的120例患者,檢測(cè)并比較PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生與未發(fā)生MACE患者的血清t-PA、CgA、LP-PLA2水平,旨在揭示t-PA、CgA、LP-PLA2與PCI術(shù)后MACE風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系及對(duì)術(shù)后MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值,從而為臨床治療方案的制訂提供參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2020年8月至2022年8月于本院進(jìn)行PCI治療的120例冠心病患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)明確診斷為冠心病,診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床冠心病診斷與治療指南》[6];(2)入院24 h內(nèi)進(jìn)行PCI術(shù);(3)精神、意識(shí)正常;(4)無(wú)心臟手術(shù)史;(5)無(wú)瓣膜病變與先天性心臟疾病;(6)年齡20～80歲;(7)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有血液系統(tǒng)疾病、重癥感染性疾病或自身免疫性疾病;(2)合并惡性腫瘤、心功能不全或肝、腎功能障礙;(3)懷孕及哺乳期女性;(4)有陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)史;(5)入組前30 d內(nèi)使用過激素或者免疫抑制劑;(6)認(rèn)知功能障礙或甲狀腺功能異常。納入研究者均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào):20190711)。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 收集患者臨床資料,包括吸煙史、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、合并高血壓、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、年齡、性別構(gòu)成、血肌酐、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、飲酒史、NYHA心功能分級(jí)、合并糖尿病、應(yīng)用阿司匹林情況、應(yīng)用氯吡格雷情況等。

1.2.2血清t-PA、CgA、LP-PLA2檢測(cè) 收集冠心病患者治療前的外周靜脈血標(biāo)本5 mL,以3 500 r/min(離心半徑13.5 cm)離心15 min后,收集血清,儲(chǔ)存于-80 ℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清t-PA、CgA、LP-PLA2水平。t-PA檢測(cè)試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司;CgA檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海廣銳生物科技有限公司;LP-PLA2檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海白益生物科技有限公司。

1.2.3隨訪MACE發(fā)生情況 采用門診復(fù)查的形式對(duì)術(shù)后患者進(jìn)行1年隨訪(每3個(gè)月1次),根據(jù)患者PCI術(shù)后1年內(nèi)是否發(fā)生MACE(急性左心衰竭、心源性死亡、非計(jì)劃性再次血運(yùn)重建、急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛[7])分為MACE組和非MACE組。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清t-PA、CgA、LP-PLA2水平比較 120例PCI患者中,術(shù)后1年發(fā)生MACE者33例(納入MACE組),MACE發(fā)生率為27.50%,未發(fā)生MACE者87例(納入非MACE組)。MACE組血清CgA、LP-PLA2水平高于非MACE組(P<0.05),血清t-PA水平低于非MACE組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清t-PA、CgA、LP-PLA2水平比較

2.2兩組臨床資料比較 MACE組有吸煙史者占比、NT-proBNP水平、合并高血壓者占比均高于非MACE組(P<0.05),LVEF低于非MACE組(P<0.05)。兩組年齡、性別構(gòu)成,血肌酐、TG、TC、LDL-C、HDL-C水平,飲酒史、NYHA心功能分級(jí)、合并糖尿病情況、應(yīng)用阿司匹林、應(yīng)用氯吡格雷情況比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組臨床資料比較或n(%)]

2.3PCI術(shù)后發(fā)生MACE的多因素分析 以PCI術(shù)后是否發(fā)生MACE為因變量(發(fā)生=1;未發(fā)生=0),以有無(wú)吸煙史、NT-proBNP、合并高血壓,LVEF、t-PA、CgA、LP-PLA2為自變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,吸煙史、NT-proBNP升高、合并高血壓、LVEF降低、t-PA降低、CgA升高、LP-PLA2升高是PCI術(shù)后發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 PCI術(shù)后發(fā)生MACE的多因素Logistic回歸分析

2.4血清t-PA、CgA、LP-PLA2用于預(yù)測(cè)PCI術(shù)后發(fā)生MACE的效能 ROC曲線分析顯示,血清t-PA、CgA、LP-PLA2單項(xiàng)或聯(lián)合預(yù)測(cè)PCI術(shù)后發(fā)生MACE的曲線下面積(AUC)分別為0.785(95%CI:0.693～0.877)、0.678(95%CI:0.564～0.791)、0.730(95%CI:0.636～0.824)、0.888(95%CI:0.830～0.946),聯(lián)合預(yù)測(cè)的效能優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)(P<0.05),見表4、圖1。

圖1 血清t-PA、CgA、LP-PLA2單項(xiàng)或聯(lián)合預(yù)測(cè)PCI術(shù)后發(fā)生MACE的ROC曲線

表4 血清t-PA、CgA、LP-PLA2單項(xiàng)或聯(lián)合預(yù)測(cè)PCI術(shù)后發(fā)生MACE的效能

3 討 論

t-PA為絲氨酸蛋白酶類,由530個(gè)氨基酸組成,可調(diào)節(jié)凝血-纖溶動(dòng)態(tài)平衡,促進(jìn)血管暢通。t-PA于合成后轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)Weibel-Palade(WP)小體的桿狀存儲(chǔ)顆粒中,在特定刺激作用下t-PA可從WP小體中急性釋放,促使局部纖維蛋白溶解,抑制血栓形成[8]。有研究顯示,在血栓性疾病發(fā)病與病情發(fā)展中t-PA發(fā)揮抑制作用,不穩(wěn)定性心絞痛者血清t-PA水平遠(yuǎn)低于非冠心病者與穩(wěn)定性心絞痛者,t-PA對(duì)于冠心病進(jìn)展有一定抑制效果[9]。方立等[10]的研究顯示,t-PA基因修飾的臍血內(nèi)皮祖細(xì)胞移植可通過改善心臟功能、阻止血栓形成或者增強(qiáng)溶栓作用、抑制心室重構(gòu)等,發(fā)揮對(duì)急性心肌梗死大鼠的治療作用。本研究顯示,與非MACE組相比,MACE組t-PA水平降低。t-PA水平降低是PCI術(shù)后發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素。分析原因可能為t-PA主要經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌,進(jìn)入血液后成為纖溶酶原激活劑,能使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶,促使凝血因子與纖維蛋白降解,進(jìn)而保證血管暢通,故t-PA水平越低者PCI術(shù)后MACE風(fēng)險(xiǎn)越大[11]。

CgA最初發(fā)現(xiàn)于腎上腺嗜鉻粒細(xì)胞的分泌顆粒中,它能在高爾基網(wǎng)膜上調(diào)節(jié)靶肽激素以及神經(jīng)遞質(zhì)聚集,也可增強(qiáng)高爾基網(wǎng)通透性,參與鈣離子與兒茶酚胺代謝[12]。MAURIZIO等[13]報(bào)道,心肌組織可分泌CgA并參與心肌細(xì)胞代謝過程,而且CgA表達(dá)水平與腦鈉素水平呈正相關(guān)。神經(jīng)內(nèi)分泌活性在心血管疾病的病理過程及預(yù)后過程中發(fā)揮重要作用,而CgA可用于評(píng)估神經(jīng)內(nèi)分泌活性,也可反映心臟功能[14]。王慧蓮等[15]在關(guān)于慢性心力衰竭的研究中發(fā)現(xiàn),心力衰竭患者血清CgA水平明顯上調(diào),而且與NYHA分級(jí)和左室重構(gòu)相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),在急性心肌梗死患者中,CgA水平與冠狀動(dòng)脈血管狹窄的長(zhǎng)度或面積有關(guān),血管狹窄超過70%時(shí)CgA水平明顯增加[12],這可能與心肌組織中(決定心室功能)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞活性有關(guān)。OMLAND等[16]對(duì)心肌梗死患者進(jìn)行跟蹤隨訪,發(fā)現(xiàn)心肌梗死后血漿CgA與患者病死率增加有關(guān)。本研究結(jié)果表明,CgA升高與PCI術(shù)后MACE有關(guān),是PCI術(shù)后發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素之一,提示CgA在PCI術(shù)后MACE預(yù)測(cè)方面有一定價(jià)值。究其原因,當(dāng)CgA過表達(dá)時(shí),可誘導(dǎo)心肌血管周圍以及細(xì)胞間質(zhì)處生長(zhǎng)膠原,使得心肌纖維化程度加重,增大心室重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致預(yù)后不良[17]。

LP-PLA2是磷脂酶A2超家族中的一員,為非鈣依賴性分泌脂蛋白,它能把磷脂水解成溶血卵磷脂以及氧化性游離脂肪酸,而這些脂肪酸與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激有關(guān),而且溶血卵磷脂具有促動(dòng)脈粥樣硬化(As)和促炎癥的作用[18]。As斑塊炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量LP-PLA2,可加快As斑塊進(jìn)程,誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙,促進(jìn)冠脈狹窄進(jìn)展,加速As斑塊破裂[19]。相關(guān)研究指出,下調(diào)LP-PLA2表達(dá)水平可減小心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),LP-PLA2在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)與預(yù)后評(píng)估方面有一定潛力,如冠心病、心力衰竭、心肌梗死等[20]。一項(xiàng)關(guān)于冠心病患者的研究顯示,血清LP-PLA2與冠脈病變程度之呈正相關(guān),它可作為冠脈病變程度的有效評(píng)價(jià)指標(biāo)[21]。馮曉生等[22]報(bào)道Lp-PLA2≥104.625 ng/mL是心肌梗死患者心肌缺血再灌注損傷的危險(xiǎn)因素,而且預(yù)測(cè)的AUC為0.747。王衛(wèi)娟等[23]通過雙變量線性相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),不同分型急性冠脈綜合征患者Lp-PLA2水平與全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)(GRACE)評(píng)分呈正相關(guān),高水平Lp-PLA2預(yù)示著患者的病情進(jìn)一步加重。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在PCI患者中,MACE組血清Lp-PLA2水平遠(yuǎn)高于非MACE組,高水平Lp-PLA2能明顯增加MACE發(fā)生率。Lp-PLA2過度表達(dá)催化脂蛋白所生成的溶血卵磷脂能誘導(dǎo)趨化因子表達(dá),加重粥樣斑塊的炎癥反應(yīng),從而對(duì)PCI術(shù)后發(fā)生MACE發(fā)揮促進(jìn)作用[24]。繪制ROC曲線進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)血清t-PA、CgA、LP-PLA2單項(xiàng)及聯(lián)合預(yù)測(cè)PCI術(shù)后發(fā)生MACE的AUC分別為0.785(95%:0.693～0.877)、0.678(95%:0.564～0.791)、0.730(95%:0.636～0.824)、0.888(95%:830～946),提示3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于PCI術(shù)后發(fā)生MACE有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值,而且聯(lián)合預(yù)測(cè)的效能明顯優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo),對(duì)臨床改善PCI預(yù)后有指導(dǎo)意義。此外吸煙史、NT-proBNP升高、合并高血壓、LVEF降低也是PCI術(shù)后發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素,與何洪濤等[25]和李洋洋等[26]的研究結(jié)果相似。臨床可據(jù)此制訂相應(yīng)的干預(yù)措施,如督促PCI患者戒煙,監(jiān)測(cè)血壓、LVEF及血清NT-proBNP、CgA、LP-PLA2、t-PA等,預(yù)防出現(xiàn)MACE。

綜上所述,血清t-PA水平越低及CgA、LP-PLA2水平越高者PCI術(shù)后MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大,3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)PCI術(shù)后MACE的價(jià)值較高,但其具體機(jī)制不明,有待進(jìn)一步開展基礎(chǔ)研究進(jìn)行探討。