解淑萍,汪 超,常 金,鄧子林

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)研究生部,山東濟(jì)南 250000;2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科,山東泰安 271000

SMARCA4缺失型未分化腫瘤(SMARCA4-UT)是一類(lèi)罕見(jiàn)的惡性腫瘤,LE LOARER等[1]發(fā)現(xiàn)這類(lèi)腫瘤不僅與BAF表達(dá)缺陷型肉瘤臨床和形態(tài)學(xué)特征方面密切相關(guān),而且在轉(zhuǎn)錄上也高度相似,第一次將其命名為SMARCA4缺陷胸部肉瘤(SMARCA4-DTS)。2021年世界衛(wèi)生組織肺部腫瘤分類(lèi)第5版將其重新命名為SMARCA4缺失型未分化腫瘤(SMARCA4-UT),并將其歸為“其他肺上皮腫瘤”[2]。因其特殊的病理類(lèi)型,侵襲性較高、進(jìn)展較快,初診時(shí)中晚期及轉(zhuǎn)移患者占較大比例。本文報(bào)道山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的1例SMARCA4-UT并程序性死亡受體-配體1(PD-L1)高表達(dá)患者,結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)其病理類(lèi)型、診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行分析,以期為臨床診療提供參考依據(jù)。

1 臨床資料

患者,男,56歲,因“咳嗽、咳痰3月余,腰疼2月”于2023年4月就診于山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科?；颊呒韧w健,吸煙30余年,10支/天,無(wú)飲酒史。

入院后,胸部+全腹部CT強(qiáng)化檢查顯示:(1)右肺上葉占位并右肺門(mén)、縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大,考慮惡性腫瘤。(2)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié),考慮轉(zhuǎn)移;右肺充盈缺損,癌栓?(3)肝內(nèi)低密度灶,囊腫?轉(zhuǎn)移?(4)左腎上腺區(qū)低密度灶,考慮轉(zhuǎn)移可能。(5)L2棘突及左側(cè)椎弓根骨質(zhì)破壞,考慮轉(zhuǎn)移。穿刺活檢病理檢查結(jié)果顯示:SMARCA-UT(圖1)。免疫組化:Ki-67(約70%)、Desmin(-)、STAT6(灶漿+)、SMA(-)、S-100(-)、SMARCA4(-)、P40(-)、NKX3.1(-)、Vimentin(+)、Villin(-)、NapsinA(-)、TTF-1(-)、CK20(-)、CK7(-)、CKpan(+)。GPC-3(-)、Hep-1(-)、GATA3(-)、D2-40(+)、CR(-)、PAX-8(-)、Syn(-)、INI-1(+)、MUC-5AC(-)。外周血基因檢測(cè)結(jié)果顯示:未檢測(cè)到EGFR、KRAS、BRAF、HER2、MET等基因熱點(diǎn)突變,也未檢測(cè)到ALK、RET、ROS1和NTRK1基因融合。PD-L1表達(dá)檢測(cè):約90%腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性。PD-L1-NC:陰性對(duì)照良好。 PD-L1陽(yáng)性對(duì)照:陽(yáng)性對(duì)照良好。

結(jié)合病理及影像學(xué)該患者診斷為右肺上葉SMARCA4-UT并多發(fā)轉(zhuǎn)移。

基于患者PD-L1高表達(dá),于2023年4月開(kāi)始予以腰椎姑息放療、替雷利珠單抗200 mg聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇300 mg+卡鉑400 mg全身抗腫瘤治療3個(gè)周期,后因經(jīng)濟(jì)原因未再入院治療。

患者初診時(shí)影像學(xué)上軟組織腫塊影最大橫截面積為8.9 cm×7.9 cm(圖2),治療1周后腫塊縮小為8.1 cm×7.3 cm。免疫聯(lián)合化療2個(gè)周期后腫塊縮小為7.6 cm×6.9 cm(圖3),根據(jù)RECIST1.1療效評(píng)價(jià)為部分緩解。

注:a、b、c分別表示患者初診時(shí)主動(dòng)脈弓及上、下層面胸部CT影像,顯示右肺上葉巨大占位(最大橫截面積約8.9 cm×7.9 cm)并右肺門(mén)、縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大。

注:a、b、c分別表示患者免疫聯(lián)合化療2周期后主動(dòng)脈弓及上、下層面胸部CT影像,顯示右肺上葉占位(最大橫截面積約7.6 cm×6.9 cm)明顯縮小。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1SMARCA4-UT的發(fā)現(xiàn)及命名 SMARCA4基因位于19p13染色體,屬于SWI/SNF的核心催化亞基之一,編碼BRG1蛋白[3],SWI/SNF是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的主要條件因子,同時(shí)參與DNA損傷修復(fù)[4-5]。SMARCA4基因的缺失已被證實(shí)存在于多種惡性腫瘤中,如鼻竇惡性腫瘤、消化道惡性腫瘤和子宮、卵巢惡性腫瘤等[3,6-9]。

2015年LE LOARER等[1]報(bào)道,通過(guò)RNA測(cè)序篩選出19例SMARCA4基因缺失的病例,發(fā)現(xiàn)所有病例的病灶都位于胸部,表現(xiàn)出相似的臨床和病理特征,但轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)表明,這類(lèi)腫瘤中肺癌基因改變均為陰性。盡管也有一些關(guān)于SMARCA4基因缺失的非小細(xì)胞肺癌(SMARCA4-dNSCLC)病例報(bào)道[10-13],并且有研究表明兩者在基因組圖譜中有很大一部分重疊[14],但其臨床表現(xiàn)及組織學(xué)分化存在差異,2021年《世界衛(wèi)生組織肺部腫瘤組織學(xué)分類(lèi)(第5版)》對(duì)其重新命名,并將其歸為“其他肺上皮腫瘤”[2]。

2.2SMARCA4-UT的臨床影像及病理診斷 關(guān)于臨床診斷,首先SMARCA4-UT好發(fā)于中年男性,患者初診時(shí)常有胸悶、呼吸困難、咳嗽、咳痰、咯血等癥狀,并且與吸煙密切相關(guān)[15-16]。影像學(xué)上,腫瘤負(fù)荷主要集中在縱隔、胸膜和肺,表現(xiàn)出浸潤(rùn)和壓迫性擴(kuò)展[17],常伴有腫大和壞死的淋巴結(jié)。除了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移外,SMARCA4-UT還較早發(fā)生肺、肝臟、腎上腺、骨的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,也有其發(fā)生大腦和小腸轉(zhuǎn)移的相關(guān)報(bào)道[18-19],因此患者初診時(shí)全面的影像學(xué)檢查有助于SMARCA4-UT的診斷。

在病理方面,SMARCA4-UT是一種未分化腫瘤,表現(xiàn)為局灶性去分化和橫紋肌樣形態(tài)[20],細(xì)胞壞死明顯,呈圓形或卵圓形,胞質(zhì)嗜酸,核偏位;部分呈上皮樣細(xì)胞形態(tài),體積大,胞質(zhì)透明或淡粉色,泡狀核,核仁明顯[13,16,21-23]。免疫組織化學(xué)上,SMARCA4-UT通常表現(xiàn)為SMARCA4(-)、INI-1(+),BRG1、BRM表達(dá)缺失,但也有25%的病例呈BRG1表達(dá)弱陽(yáng)性[16]。BRG1表達(dá)缺失可用于鑒別胸腺癌、惡性間皮瘤、惡性黑色素瘤等[2-3,12-16]。大多數(shù)SMARCA4-UT Ki-67指數(shù)較高,P53過(guò)量表達(dá),SOX2、CD34、SALL4通常表達(dá),P40、TTF-1、NUT、Claudin-4不表達(dá)。另外SMARCA4-UT基因檢測(cè)常表現(xiàn)為SMARCA4基因缺失,并伴有TP53、KRAS、STK11、KEAP1共突變[24],與本例患者相似,大多缺乏EGFR、ALK、RET、ROS1基因突變。

2.3SMARCA4-UT的鑒別診斷 在鑒別診斷方面,其難點(diǎn)在于與SMARCA4-dNSCLC的鑒別。SMARCA4-UT較容易與一些分化較好的SMARCA4缺失的腺癌和鱗狀細(xì)胞癌鑒別。盡管LE LOARER等[1]提出SOX2染色可以作為替代標(biāo)記物,將SMARCA4 DTS與活檢標(biāo)本上SMARCA4缺失的肺癌進(jìn)行區(qū)分,但很難與局部分化表現(xiàn)為橫紋肌或肉瘤樣形態(tài),并且SALL4、SOX2局灶性和斑片狀陽(yáng)性的SMARCA4-dNSCLC亞群[25-26]進(jìn)行鑒別。因此NAMBIRAJAN等[27]提出可以從患者發(fā)病年齡、影像學(xué)表現(xiàn)及臨床癥狀進(jìn)行鑒別診斷。

2.4SMARCA4-UT的治療 目前并沒(méi)有明確的關(guān)于SMARCA4-UT的治療指南,對(duì)于分期較早的患者,手術(shù)治療是首選,但仍表現(xiàn)為較早的復(fù)發(fā)及預(yù)后不良[14];對(duì)于晚期患者,復(fù)習(xí)既往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)目前仍是以基于鉑類(lèi)的化療為主,但其對(duì)化療的敏感性存在差異[5,16-17]。另外,SWI/SNF具有拮抗PRC2調(diào)節(jié)的能力,基于SMARCA4和SMARCA2等的功能喪失可能導(dǎo)致異常EZH2激活這一特征,SMARCA4-UT靶向治療成為一種可能。并且EZH2抑制劑,如Tazemetostat,已被批準(zhǔn)用于治療上皮樣肉瘤[28-29]。另外,由于SMARCA4的缺失,使腫瘤細(xì)胞對(duì)共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張突變和Rad3相關(guān)(ATR)抑制劑敏感,并且ATR抑制下調(diào)PD-L1[30],因此SMARCA4缺失可能是本身就是選擇PD-1/PD-L1抑制劑而獲益的標(biāo)志。

3 討 論

3.1困難和挑戰(zhàn) 隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步,對(duì)SMARCA4-UT的診斷已不是難點(diǎn)。但由于SMARCA4-UT在臨床上并不常見(jiàn),因此更需要多學(xué)科的診療思路。目前SMARCA4-UT的困難在于治療,隨著免疫治療時(shí)代的到來(lái),SMARCA4-UT的免疫治療既是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用可能使SMARCA4-UT患者獲益,KUNIMASA等[31]報(bào)道了1例晚期的SMARCA4-UT予以阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑治療后轉(zhuǎn)手術(shù)治療的患者,該患者術(shù)后9個(gè)月未復(fù)發(fā)。熊焰等[32]也報(bào)道了1例SMARCA4-UT患者,經(jīng)新輔助化療聯(lián)合免疫治療獲得了病理完全緩解。

是否所有SMARCA4-UT患者都能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益,答案是否定的。SHINNO等[33]在一項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)SMARCA4缺陷型胸部腫瘤的療效研究中,共納入12例接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者,僅有5例患者獲得了持久反應(yīng)。PD-L1表達(dá)水平能否作為選擇免疫治療的標(biāo)志物,答案也是存疑的。SHINNO等[33]研究中的5例獲益患者PD-L1 TPS評(píng)分分別為100%、80%、5%(n=2)和小于1%。同樣的NAMBIRAJAN等[34]研究發(fā)現(xiàn),PD-L1的腫瘤比例評(píng)分為100%的患者,在應(yīng)用帕博利珠單抗和伊匹木單抗治療后存活時(shí)間超過(guò)22個(gè)月,正如SHINNO等[33]研究中提到的,盡管從現(xiàn)有的病例中很難得出PD-L1表達(dá)水平可以作為選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑的標(biāo)志物,但PD-L1 TPS≥50%的患者客觀(guān)緩解率要高得多。

3.2未來(lái)與展望 現(xiàn)代腫瘤的治療已經(jīng)邁向精準(zhǔn)時(shí)代,各種治療手段也在不斷開(kāi)發(fā)。筆者期待有更多的免疫標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn),能夠準(zhǔn)確地識(shí)別并給予更加精準(zhǔn)的治療,以改善患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存期。同時(shí)筆者也期待有更多大樣本的研究來(lái)佐證本研究的結(jié)論。

綜上所述,SMARCA4-UT是一類(lèi)罕見(jiàn)的惡性腫瘤,大部分患者為中年男性,并與吸煙密切相關(guān)。相較于普通肺癌及其他肉瘤樣癌,其侵襲性高、進(jìn)展快、預(yù)后較差。早期患者手術(shù)治療仍是首選,基于其特殊的基因表達(dá),對(duì)于中晚期患者,PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合含鉑化療藥可能有較好的治療前景。