權(quán)濤濤,柏 林,于 洋,張 丹

北京市昌平區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院精神科,北京 102208

精神分裂癥是一種慢性持續(xù)性重性精神疾病,約占所有精神類疾病的50%,具有較高的患病率、致殘率及病死率[1-2]。精神分裂癥臨床表現(xiàn)為思維、情感、行為等多方面的障礙,病程遷延,容易復(fù)發(fā)[2]。精神分裂癥早期癥狀不典型,疾病早期難以診斷,尋找能夠早期診斷及評(píng)估患者病情的血清標(biāo)志物具有較大的臨床價(jià)值。半乳糖凝集素3(Gal-3)屬于半乳糖凝集素家族成員,參與促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖、黏附和免疫反應(yīng)等多種生物學(xué)過(guò)程[3]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),Gal-3能促進(jìn)海馬神經(jīng)元損傷,導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)大鼠精神分裂癥及認(rèn)知障礙的發(fā)生,是潛在的精神分裂癥血清標(biāo)志物[4]。腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子(TWEAK)是腫瘤壞死因子超家族成員,具有膜結(jié)合型和可溶型兩種形式,能夠結(jié)合Fn14受體,激活下游核因子-κB信號(hào)通路,參與損傷、氧化應(yīng)激及炎癥等生物學(xué)過(guò)程[5-6]。目前精神分裂癥患者血清Gal-3、TWEAK水平及臨床意義尚不清楚。本研究通過(guò)檢測(cè)精神分裂癥患者血清Gal-3、TWEAK水平,分析二者與精神癥狀嚴(yán)重程度的關(guān)系及對(duì)精神分裂癥的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年3月至2021年3月在本院診治的96例精神分裂癥患者作為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《國(guó)際疾病分類》第10版(ICD-10)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡為18～<60歲;(3)初次診治,既往未服用任何抗精神病藥物;(4)均為華北地區(qū)漢族人群。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)抑郁癥,心境障礙、雙相障礙等其他精神疾病類型;(2)外傷、感染、心腦血管疾病術(shù)后、腦萎縮等所致的器質(zhì)性精神障礙;(3)特殊時(shí)期內(nèi)如孕期、哺乳期等發(fā)生的精神障礙;(4)酒精、嗎啡、氯胺酮等成癮性物質(zhì)引起的精神障礙;(5)伴發(fā)高血壓、糖尿病等慢性病。病例組中男56例,女40例;年齡18～48歲,平均(28.17±6.25)歲;有吸煙史40例;體質(zhì)量指數(shù)18.23～24.79 kg/m2,平均(22.75±1.89)kg/m2。以本院同期60例健康體檢者為對(duì)照組。對(duì)照組中男33例,女27例;年齡18～52歲,平均(27.95±6.14)歲;有吸煙史29例;體質(zhì)量指數(shù)18.51～25.02 kg/m2,平均(22.20±2.46)kg/m2;均為華北地區(qū)漢族人群,既往均無(wú)冠心病、腦卒中、嚴(yán)重肝腎疾病及精神障礙性疾病。兩組性別、年齡、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20190220-004)。所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 Gal-3酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒購(gòu)自上海聯(lián)祖生物科技公司,貨號(hào):LZ-E031256;TWEAK ELISA試劑盒購(gòu)自上海撫生生物科技公司,貨號(hào):A096820;全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀購(gòu)自深圳雷杜科技公司,型號(hào):RT-2100C。

1.3方法 留取兩組研究對(duì)象清晨空腹靜脈血4 mL,室溫放置30 min,3 500 r/min離心5 min,分離上層血清。采用ELISA檢測(cè)血清Gal-3、TWEAK水平,按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作,應(yīng)用酶標(biāo)儀測(cè)定450 nm波長(zhǎng)的吸光度,繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算各血清樣品的水平。

1.4觀察指標(biāo) (1)收集所有研究對(duì)象精神病家族史、受教育年限等一般資料。(2)收集實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等指標(biāo)水平。(3)精神分裂癥患者精神癥狀的嚴(yán)重程度采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)分評(píng)估,包括陽(yáng)性癥狀評(píng)分(7項(xiàng))、陰性癥狀評(píng)分(7項(xiàng))、一般精神病理學(xué)癥狀量表評(píng)分(16項(xiàng))3部分共30項(xiàng),每個(gè)項(xiàng)目分7個(gè)等級(jí):1分表示無(wú),2分表示很輕,3分表示輕度,4分表示中度,5分表示偏重,6分表示重度,7 分表示極重度。量表得分越高,病情越嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料及血清Gal-3、TWEAK水平比較 觀察組PANSS評(píng)分總分、陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分、一般精神病理學(xué)癥狀評(píng)分及血清TWEA、Gal-3水平均高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。兩組精神病家族史、受教育年限、WBC及C反應(yīng)蛋白、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、HDL-C及LDL-C水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料及血清Gal-3、TWEAK水平比較[n(%)或或M(Q1,Q3)]

2.2血清Gal-3、TWEAK與精神分裂癥患者病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,血清Gal-3、TWEAK水平與PANSS評(píng)分總分、陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分、一般精神病理學(xué)癥狀評(píng)分均呈正相關(guān)(P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 血清Gal-3、TWEAK與精神分裂癥患者病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性

2.3多因素Logistic回歸分析精神分裂癥發(fā)生的影響因素 以是否發(fā)生精神分裂癥(否=0,是=1)為因變量,以血清Gal-3、TWEAK、PANSS評(píng)分總分、陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分、一般精神病理學(xué)癥狀評(píng)分為自變量,各自變量均為原值輸入,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,PANSS評(píng)分總分、陽(yáng)性癥狀評(píng)分、一般精神病理學(xué)癥狀評(píng)分升高及血清TWEAK、Gal-3水平升高均是精神分裂癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)。見(jiàn)表3。

表3 多因素Logistic回歸分析精神分裂癥發(fā)生的影響因素

2.4血清Gal-3、TWEAK單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)精神分裂癥的診斷價(jià)值 以對(duì)照組為陰性標(biāo)本、病例組為陽(yáng)性標(biāo)本,繪制ROC曲線分析血清Gal-3、TWEAK單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)精神分裂癥的診斷價(jià)值。結(jié)果顯示,血清Gal-3、TWEAK聯(lián)合檢測(cè)診斷精神分裂癥的曲線下面積(AUC)為0.870(95%CI:0.831～0.919),明顯高于血清Gal-3、TWEAK單項(xiàng)檢測(cè)診斷精神分裂癥的AUC[0.812(95%CI:0.769～0.847)、0.820(95%CI:0.771～0.852)],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.345,P<0.001;Z=4.010,P=0.002)。見(jiàn)表4和圖1。

表4 血清Gal-3、TWEAK單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)精神分裂癥的診斷價(jià)值

3 討 論

精神分裂癥是最常見(jiàn)的精神類疾病,全球患病人數(shù)達(dá)4 120萬(wàn)例,嚴(yán)重影響人類身心健康[7]。精神分裂癥臨床表現(xiàn)為思維聯(lián)想障礙、意識(shí)意志行為障礙、幻覺(jué)和感知障礙等,不僅是患者致死、致殘的重要原因,還會(huì)給家庭和社會(huì)帶來(lái)較大的經(jīng)濟(jì)壓力。精神分裂癥病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,既往研究認(rèn)為與遺傳因素、神經(jīng)元異常發(fā)育或退行性變及谷氨酸等神經(jīng)生化分子功能不足等因素有關(guān)[8]。目前臨床上尚缺乏精神分裂癥的客觀血清生物學(xué)指標(biāo),深入研究精神分裂癥疾病機(jī)制,尋找能夠早期診斷及評(píng)估病情程度的血清標(biāo)志物具有重要臨床意義。

Gal-3含有短的氨基末端和糖基結(jié)合域,廣泛分布于機(jī)體多種細(xì)胞和組織中,參與促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖、分化、黏附、凋亡和免疫反應(yīng),在自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[9]。研究表明,創(chuàng)傷性脊髓損傷和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎中,神經(jīng)元損傷后Gal-3基因表達(dá)上調(diào),其能激活小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞脫髓鞘和髓鞘變性,加重神經(jīng)元損傷[10]。本研究中,病例組患者血清Gal-3水平升高,提示Gal-3與精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)。研究表明,中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬神經(jīng)元的炎癥反應(yīng)能夠上調(diào)Gal-3的表達(dá),Gal-3通過(guò)活化巨噬細(xì)胞及氧化應(yīng)激,促進(jìn)神經(jīng)元的β-淀粉樣蛋白的沉積及神經(jīng)元變性,導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生[4,11]。此外,血清Gal-3水平與精神分裂癥患者病情嚴(yán)重程度有關(guān),提示Gal-3參與促進(jìn)精神分裂癥的疾病進(jìn)展。分析其原因,Gal-3水平升高能夠激活神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞,促進(jìn)白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6及粒單細(xì)胞集落刺激因子的分泌,加重神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng),加重精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀[12]。另外,Gal-3能夠促進(jìn)大腦免疫細(xì)胞過(guò)度浸潤(rùn)及慢性炎癥狀態(tài),導(dǎo)致精神疾病的發(fā)病?；A(chǔ)研究證實(shí),Gal-3可以通過(guò)上調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)白細(xì)胞介素-6等促炎性細(xì)胞因子的分泌,抑制腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和γ氨基丁酸A受體亞基2水平,導(dǎo)致脂多糖誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)小鼠焦慮的發(fā)生[13]。本研究結(jié)果顯示Gal-3水平升高是精神分裂癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示Gal-3是新的精神分裂癥的血清標(biāo)志物。既往研究也證實(shí),精神分裂癥穩(wěn)定期患者血清Gal-3水平升高,其不僅促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng),還能促進(jìn)血管緊張素Ⅱ和醛固酮誘導(dǎo)的心肌和腎臟纖維化,加重氧化應(yīng)激損傷,導(dǎo)致血管鈣化、心室肥大和腎功能障礙等的發(fā)生[14]。

TWEAK屬于腫瘤壞死因子配體超家族成員,其作為一種多功能的細(xì)胞因子,能夠結(jié)合細(xì)胞表面相應(yīng)受體Fn14,調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、凋亡及增殖等生物學(xué)過(guò)程[6]。研究表明,TWEAK在嚴(yán)重抑郁癥、雙相情感障礙及精神分裂癥等精神障礙性疾病中表達(dá)上調(diào),是反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥變化的新型生物標(biāo)志物[15]。本研究中,病例組患者血清TWEAK水平升高,提示TWEAK參與精神分裂癥的發(fā)生。精神分裂癥患者血清TWEAK水平升高與膜結(jié)合型TWEAK降解增多有關(guān)。研究表明,精神分裂癥中氧化應(yīng)激誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化能夠促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá),基質(zhì)金屬蛋白酶-9能夠降解膜結(jié)合型TWEAK脫落為可溶性形式,引起血清TWEAK水平升高,進(jìn)而導(dǎo)致核因子-κB的活化和白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等促炎性細(xì)胞因子的釋放,加重神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)[16]。本研究中,血清TWEAK與患者精神障礙的病情嚴(yán)重程度有關(guān),提示TWEAK促進(jìn)精神分裂癥的病情進(jìn)展。分析其原因,TWEAK的表達(dá)上調(diào)能促進(jìn)循環(huán)中單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的募集和活化,同時(shí)破壞血腦屏障的結(jié)構(gòu),增加血腦屏障的通透性,促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致神經(jīng)元的炎癥損傷及脫髓鞘,加重精神分裂癥的病情[17-18]。本研究結(jié)果顯示TWEAK水平升高是精神分裂癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示TWEAK是評(píng)估精神分裂癥發(fā)生的新型血清標(biāo)志物。有研究證實(shí),小膠質(zhì)細(xì)胞中TWEAK的表達(dá)升高能夠抑制人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中緊密連接相關(guān)蛋白的表達(dá),同時(shí)減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌,增加血腦屏障的通透性,促進(jìn)循環(huán)中單核巨噬細(xì)胞等浸潤(rùn)腦組織,導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生[19]。本研究ROC曲線顯示,血清Gal-3、TWEAK聯(lián)合檢測(cè)診斷精神分裂癥的AUC為0.870,診斷的靈敏度和特異度分別為0.812、0.763,表明2項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)精神分裂癥具有較高的診斷價(jià)值,可為臨床醫(yī)生早期診斷精神分裂癥提供參考。

綜上所述,精神分裂癥患者血清Gal-3、TWEAK水平升高,是精神分裂癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且血清Gal-3、TWEAK水平與患者精神癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。血清Gal-3、TWEAK聯(lián)合檢測(cè)對(duì)精神分裂癥具有較高的診斷價(jià)值,有利于輔助臨床早期診斷精神分裂癥。但本研究存在一定局限性,如本研究樣本量較小,患者的認(rèn)知功能評(píng)估可能受評(píng)估方法及醫(yī)生主觀因素的影響,有必要在更大的樣本量中進(jìn)一步研究,排除可能的混雜因素,進(jìn)一步指導(dǎo)臨床診治。