黃子華,林秀雯,李燕華,周少雄,劉 玲,劉玉華

佛山復(fù)星禪誠(chéng)醫(yī)院:1.檢驗(yàn)科;2.兒童保健科,廣東佛山 528000

矮小癥主要是指患兒與相同生活環(huán)境、種族、年齡、性別的其他兒童相比,平均身高小于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或者處于第3百分位以下[1],目前已成為兒科門診常見的內(nèi)分泌疾病之一。在臨床診斷方面,由于矮小癥患兒通常伴有生長(zhǎng)激素缺乏,所以臨床上一般采用生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)來評(píng)估矮小癥。但生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)操作復(fù)雜,需要多次采集患兒血液,患兒依從性降低,而且容易導(dǎo)致不良反應(yīng)[2]。有研究指出,兒童的生長(zhǎng)發(fā)育主要受生長(zhǎng)激素-類胰島素生長(zhǎng)因子(GH-IGFs)軸的調(diào)控,該軸的主要成分包括生長(zhǎng)激素、IGFs和IGF結(jié)合蛋白(IGFBP)及相關(guān)酶,檢測(cè)GH-IGFs軸成分的活性和抗原含量可作為診斷矮小癥的參考指標(biāo)[3-4]。但該途徑不夠全面,指標(biāo)結(jié)果解讀困難,需要建立一個(gè)適用于門診快速篩查的診斷模型。為此,本研究對(duì)佛山地區(qū)矮小癥患兒病因進(jìn)行分析,并建立矮小癥快速診斷模型,以期為臨床診斷矮小癥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年2月至2023年2月來本院兒科門診首次就診的150例矮小癥患兒為試驗(yàn)組,選取同期在本院進(jìn)行健康體檢的健康兒童150例作為對(duì)照組。試驗(yàn)組中男孩81例,女孩69例;年齡5～12歲,平均(9.04±1.84)歲。對(duì)照組中男孩79例,女孩71例;年齡5～12歲,平均(9.11±1.79)歲。兩組性別、年齡比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(CYIRB-LCYJ-2021016)。所有參與研究的兒童家屬對(duì)檢查項(xiàng)目均知情同意,且依從性良好。

試驗(yàn)組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡5～12歲;(2)均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《矮身材兒童診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];(3)資料齊全。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡5～12歲;(2)在本院體檢健康者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在先天性疾病者;(2)存在神經(jīng)或意識(shí)障礙性疾病者;(3)存在腦部疾病者;(4)因抵抗情緒拒絕參加研究者。

1.2方法

1.2.1資料收集 對(duì)兩組研究對(duì)象的基本情況進(jìn)行收集,包括:(1)出生時(shí)的基本狀況,如胎齡、出生體質(zhì)量、是否發(fā)生宮內(nèi)窘迫、窒息、缺氧等不良妊娠結(jié)局;(2)出生后的生長(zhǎng)發(fā)育情況,包括喂養(yǎng)情況、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、既往疾病史、飲食結(jié)構(gòu)、家庭遺傳病史以及家庭背景等;(3)入院后,記錄所有兒童的體格檢查結(jié)果,包括肢體是否異常、面部檢查、身高、體質(zhì)量、坐高、骨齡、第二性征等。

1.2.2指標(biāo)檢測(cè) 采集所有研究對(duì)象空腹靜脈血3～5 mL,以3 500 r/min離心處理15 min(離心半徑10 cm)后,置于-20 ℃的低溫冰箱中保存待測(cè)。采用美國(guó)貝克曼庫爾特UniCel DxI800全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀檢測(cè)血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(IGFBP-3)、堿性磷酸酶(ALP)、25-羥維生素D[25(OH)D]水平,配套IGF-1測(cè)定試劑盒、IGFBP-3酶聯(lián)免疫分析試劑盒、ALP測(cè)定試劑盒、25(OH)D測(cè)定試劑盒,所有檢測(cè)步驟均按照相關(guān)儀器及配套試劑盒說明書執(zhí)行。對(duì)兩組研究對(duì)象進(jìn)行分批檢測(cè),每批包括試驗(yàn)組30例和對(duì)照組30例,一共檢測(cè)5批。檢測(cè)結(jié)束后收集檢測(cè)結(jié)果,并采用雙錄入校對(duì)的方式整理成電子數(shù)據(jù)庫。

2 結(jié) 果

2.1佛山地區(qū)矮小癥患兒的發(fā)病原因分析 納入的150例矮小癥患兒發(fā)病原因一共有12種,其中生長(zhǎng)激素缺乏、特發(fā)性身材矮小是矮小癥發(fā)病的主要原因,分別占58.0%(87/150)和27.3%(41/150),其次Tuner綜合征占2.7%(4/150)、垂體占位性病變占3.3%(5/150)、甲狀腺功能減退占2.7%(4/150)、小于胎齡占2.0%(3/150),性早熟、先天性疾病、家族遺傳矮小、軟骨發(fā)育不良、巴特綜合征、其他染色體異常均分別占0.7%(1/150)。

2.2兩組研究對(duì)象基本情況比較 兩組研究對(duì)象年齡、性別、補(bǔ)鈣、運(yùn)動(dòng)情況比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);試驗(yàn)組體質(zhì)量指數(shù)、父親身高、母親身高、出生體質(zhì)量均低于對(duì)照組(P<0.05),營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組研究對(duì)象基本情況比較[n(%)或

2.3兩組研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較 試驗(yàn)組IGF-1、IGFBP-3、ALP、25(OH)D水平均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

2.4矮小癥快速診斷模型的構(gòu)建及診斷效能分析 以是否是矮小癥(否=0,是=1)為因變量,以表1、表2中P<0.05的指標(biāo)為自變量,并進(jìn)行賦值,營(yíng)養(yǎng)不良:是=0、否=1,體質(zhì)量指數(shù)、父親身高、母親身高、出生體質(zhì)量、IGF-1、IGFBP-3、ALP、25(OH)D均以原值輸入,進(jìn)行多因素Logistic逐步回歸分析,結(jié)果顯示體質(zhì)量指數(shù)低、父親身高矮以及IGF-1、IGFBP-3、ALP、25(OH)D水平降低均是矮小癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表3。構(gòu)建診斷模型:LN[P/(1-P)]=0.419×X體質(zhì)量指數(shù)+0.537×X父親身高+0.269×XIGF-1+0.833×XIGFBP-3+0.741×XALP+0.582×X25(OH)D-2.317。ROC曲線分析結(jié)果顯示構(gòu)建的診斷模型對(duì)矮小癥具有一定的診斷效能(AUC=0.720,95%CI:0.635～0.804,P<0.001),見圖1。

圖1 診斷模型診斷矮小癥的ROC曲線

表3 多因素Logistic逐步回歸分析矮小癥發(fā)生的影響因素

3 討 論

臨床認(rèn)為,矮小癥的發(fā)生原因很多,如個(gè)人體質(zhì)差異、胎兒階段宮內(nèi)發(fā)育不良、營(yíng)養(yǎng)缺乏、內(nèi)分泌疾病、生長(zhǎng)激素異常等均可能導(dǎo)致矮小癥的發(fā)生[1,6]。本研究結(jié)果顯示,入組的150例矮小癥患兒病因主要為生長(zhǎng)激素缺乏(58.0%)、特發(fā)性身材矮小(27.3%),與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[7]報(bào)道一致。生長(zhǎng)激素缺乏導(dǎo)致的矮小癥以男孩居多,是由于垂體前葉分泌的生長(zhǎng)激素不足,導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,患兒表現(xiàn)出矮小、骨齡落后等癥狀,但智力通常正常[8-9]。特發(fā)性身材矮小是一種病因尚不明確的矮小癥,與遺傳或內(nèi)在因素密切相關(guān),有報(bào)道指出可能與軟骨發(fā)育重要基因矮小同源盒(SHOX)有關(guān)[10-11]。這類患兒通常在出生時(shí)體格指標(biāo)正常,而且無全身疾病、染色體異常、內(nèi)分泌系統(tǒng)異常等指征,但在生長(zhǎng)發(fā)育過程中身高明顯低于同齡人群[12-13]。另外,本研究通過對(duì)比兩組研究對(duì)象的基本情況發(fā)現(xiàn),試驗(yàn)組體質(zhì)量指數(shù)、父親身高、母親身高、出生體質(zhì)量均低于對(duì)照組,營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高于對(duì)照組,提示人口學(xué)因素、營(yíng)養(yǎng)狀況也是影響矮小癥發(fā)生的重要因素。桑妙玉等[14]調(diào)查研究也指出,矮小癥的發(fā)生與營(yíng)養(yǎng)攝入、種族遺傳、地域差異等因素有關(guān)。

從生化角度來看,已有研究證實(shí)GH-IGFs內(nèi)分泌軸的調(diào)控與兒童的生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān),IGF-1可通過介導(dǎo)生長(zhǎng)激素促進(jìn)軟骨細(xì)胞有絲分裂,進(jìn)而促進(jìn)兒童生長(zhǎng)發(fā)育,而二者分泌水平降低可導(dǎo)致兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩[15]。此外,IGF-1水平可以反映生長(zhǎng)激素分泌水平,而IGFBP-3與IGF-1結(jié)合可以調(diào)控IGF-1在血液中的游離濃度,促進(jìn)IGF-1持續(xù)發(fā)揮生物活性[16]。本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組IGF-1、IGFBP-3、ALP水平均低于對(duì)照組(P<0.05),表明矮小癥患兒與健康兒童GH-IGFs分泌軸成分水平存在差異。張穗洪等[17]研究也指出,IGF-1、IGFBP-3水平降低是導(dǎo)致兒童矮小癥的危險(xiǎn)因素,可作為診斷矮小癥的有效指標(biāo),與本研究結(jié)果相似。干冬梅[18]研究指出,血清IGF-1單次檢測(cè)就可以為臨床診斷矮小癥提供可靠的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。但也有研究認(rèn)為,IGF-1、IGFBP-3對(duì)矮小癥的診斷靈敏度僅為35%和12%,二者單獨(dú)診斷矮小癥的價(jià)值不高[19]?；诖?本研究通過多因素Logistic逐步回歸分析擬合的診斷模型中包括了體質(zhì)量指數(shù)、父親身高、IGF-1、IGFBP-3、ALP、25(OH)D共6個(gè)參數(shù),通過繪制ROC曲線,顯示擬合的診斷模型對(duì)矮小癥具有一定的診斷價(jià)值(AUC=0.720,95%CI:0.635～0.804,P<0.001),提示該診斷模型可作為臨床診斷矮小癥的參考工具,在臨床診斷方面應(yīng)當(dāng)綜合考慮人口學(xué)因素、營(yíng)養(yǎng)狀況以及相關(guān)生化指標(biāo),以提高矮小癥的診斷準(zhǔn)確率,為規(guī)范臨床診治提供指導(dǎo)依據(jù)。

綜上所述,生長(zhǎng)激素缺乏、特發(fā)性身材矮小是矮小癥發(fā)病的主要原因,基于GH-IGFs軸擬合的診斷模型對(duì)矮小癥具有一定的診斷價(jià)值。