黃江波,王媛媛

1.陜西省西安工會醫(yī)院急診科,陜西西安 710100;2.陜西省咸陽市第一人民醫(yī)院檢驗科,陜西咸陽 712000

慢性阻塞性肺疾病(以下簡稱慢阻肺)是一種以持續(xù)氣流受限和相應(yīng)呼吸系統(tǒng)癥狀為特征的疾病,是慢性呼吸道疾病患者死亡的首要病因[1]。慢阻肺急性加重期(AECOPD)是慢阻肺自然病程中常見的臨床事件,極易合并肺血栓栓塞癥(PTE),引起肺動脈高壓從而增加病死風(fēng)險[2]。研究表明,炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷和凝血功能障礙參與AECOPD合并PTE的發(fā)生、發(fā)展[3-5]。血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)是一種糖蛋白,具有抗炎、抗凝血和保護血管內(nèi)皮作用,可溶性TM(sTM)作為TM的可溶形式,能很好地反映TM表達(dá)狀態(tài)[6]。腎上腺髓質(zhì)素(ADM)是一種肽類激素,具有抗炎和保護血管內(nèi)皮作用,中區(qū)ADM(MR-proADM)是ADM釋放的一種替代標(biāo)志物,能很好地反映ADM表達(dá)狀態(tài)[7]。有研究指出,血清sTM、MR-proADM分別與PTE患者和AECOPD患者病情程度有關(guān)[8-9]。基于此,本研究擬探討血清sTM聯(lián)合MR-proADM預(yù)測AECOPD合并PTE患者預(yù)后的臨床價值,旨在為改善AECOPD合并PTE患者預(yù)后提供更多思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選取2019年11月至2022年1月西安工會醫(yī)院收治的147例AECOPD合并PTE患者為PTE組,其中男80例、女67例,年齡41～89歲、平均(63.10±10.74)歲,病程3～18年、中位數(shù)(四分位數(shù))是8.00(5.00,12.00)年。另選取同期西安工會醫(yī)院收治的100例單純AECOPD患者為非PTE組,其中男55例、女45例,年齡41～89歲、平均(62.53±11.72)歲;病程3～15年、中位數(shù)(四分位數(shù))是8.00(4.25,12.00)年。兩組患者性別、年齡、病程比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)AECOPD符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識:2017年更新版》[10]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)PTE符合《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[11]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),即CT肺動脈造影顯示直接征象為肺動脈內(nèi)充盈缺損,部分或完全包圍在不透光的血流之間(軌道征),或完全充盈缺損且遠(yuǎn)端血管不顯影,間接征象包括肺野楔形、條帶狀密度增高影或盤狀肺不張,中心肺動脈擴張及遠(yuǎn)端血管分支減少或消失等;(3)PTE發(fā)生時間<24 h;(4)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有栓塞疾病史,如肺栓塞、下肢靜脈血栓、心腦動脈栓塞等;(2)有肺部手術(shù)史或合并急性呼吸窘迫綜合征、肺結(jié)核、支氣管哮喘等;(3)長期濫用藥物,或有藥物依賴史;(4)臨床資料不完整;(5)近3個月內(nèi)使用過抗菌藥物、抗凝藥物、免疫抑制劑等;(6)合并惡性腫瘤;(7)入院前合并嚴(yán)重臟器功能損害,如心力衰竭、終末期腎病、肝衰竭等;(8)妊娠期及哺乳期女性;(9)拒絕隨訪;(10)合并精神疾病。所有患者或其家屬均簽署知情同意書。本研究經(jīng)西安工會醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[倫審(2018)第068號]。

1.2方法

1.2.1血清sTM、MR-proADM水平檢測 收集所有研究對象入院次日清晨空腹靜脈血3 mL,3 000 r/min離心10 min(半徑8 cm),留取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清sTM(試劑盒購自武漢益普生物科技有限公司,貨號:MM-1682H2)、MR-proADM(試劑盒購自江西江藍(lán)純生物試劑有限公司,貨號:JLC19581)水平。

1.2.2資料收集 收集AECOPD合并PTE患者AECOPD嚴(yán)重程度(輕度為只需單獨使用短效支氣管擴張劑治療;中度為需使用短效支氣管擴張劑和抗菌藥物,加用或不加用口服糖皮質(zhì)激素;重度為需要住院或急診,重癥監(jiān)護室治療)[10]、AECOPD臨床分級(Ⅰ級為無呼吸衰竭;Ⅱ級為急性呼吸衰竭,但無生命危險;Ⅲ級為急性呼吸衰竭且有生命危險)[10]、吸煙史、合并癥、心率、呼吸頻率、血紅蛋白、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血肌酐、血尿素氮、是否機械通氣等資料。

1.3隨訪和分組 AECOPD合并PTE患者入院后根據(jù)AECOPD臨床分級[10]和《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[11]接受相關(guān)治療。通過電話或門診對AECOPD合并PTE患者出院后隨訪1年(每3個月隨訪1次),隨訪截止事件為發(fā)生死亡事件或隨訪至2023年1月。根據(jù)患者存活狀態(tài)分為死亡組和生存組。

2 結(jié) 果

2.1PTE組與非PTE組血清sTM、MR-proADM水平比較 PTE組血清sTM、MR-proADM水平均高于非PTE組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 PTE組與非PTE組血清sTM、MR-proADM水平比較[M(P25,P75),pg/mL]

2.2AECOPD合并PTE患者死亡組和生存組臨床資料比較 隨訪1年,147例AECOPD合并PTE患者死亡33例(死亡組),病死率為22.45%(33/147),生存組114例。死亡組和生存組的年齡、AECOPD嚴(yán)重程度、AECOPD臨床分級、機械通氣情況及血清sTM、MR-proADM水平比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而兩組的性別、慢阻肺病程、吸煙史、合并癥情況及心率、呼吸頻率、血紅蛋白水平、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血肌酐水平、血尿素氮水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 AECOPD合并PTE患者死亡組和生存組臨床資料比較[n(%)或或M(P25,P75)]

2.3多因素Logistic回歸分析AECOPD合并PTE患者死亡的影響因素 以AECOPD合并PTE患者是否死亡(否=0,是=1)為因變量,以表2中P<0.05的指標(biāo)即年齡(原值輸入)、AECOPD嚴(yán)重程度(輕中度=0,重度=1)、AECOPD臨床分級(Ⅰ～Ⅱ級=0,Ⅲ級=1)、機械通氣(否=0,是=1)及sTM(按所有AECOPD合并PTE患者的中位數(shù)1 012.74 pg/mL分層,<1 012.74 pg/mL=0,≥1 012.74 pg/mL=1)、MR-proADM(按所有AECOPD合并PTE患者的中位數(shù)212.72 pg/mL分層,<212.72 pg/mL=0,≥212.72 pg/mL=1)為自變量,進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,年齡增加、重度AECOPD、AECOPD臨床分級Ⅲ級、sTM≥1 012.74 pg/mL、MR-proADM≥212.72 pg/mL是AECOPD合并PTE患者死亡的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析AECOPD合并PTE患者死亡的影響因素

2.4血清sTM聯(lián)合MR-proADM預(yù)測AECOPD合并PTE患者死亡的臨床價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清sTM、MR-proADM單獨和聯(lián)合預(yù)測AECOPD合并PTE患者死亡的曲線下面積(AUC)分別為0.789(95%CI:0.715～0.852)、0.786(95%CI:0.711～0.850)、0.884(95%CI:0.820～0.931)。見表4和圖1。

圖1 血清sTM、MR-proADM單項及聯(lián)合檢測預(yù)測AECOPD合并PTE患者死亡的ROC曲線

表4 血清sTM、MR-proADM預(yù)測AECOPD合并PTE患者死亡的效能分析

3 討 論

AECOPD是慢阻肺的一種急性事件,通常因空氣污染、呼吸道感染等引起局部或全身炎癥反應(yīng)加重所致,不僅會加重咳嗽、咳痰、氣短、喘息等慢性呼吸系統(tǒng)癥狀,其炎癥反應(yīng)激活還可損傷肺血管內(nèi)皮引起凝血功能紊亂,導(dǎo)致PTE發(fā)生,約16.8%的AECOPD患者可合并PTE[12]。PTE后由于肺血栓不溶、機化及血管重構(gòu)等機制引起肺血管狹窄或閉塞,可增加肺血管阻力,導(dǎo)致肺動脈壓力進行性增加,最終引起左心室肥厚、右心衰竭,嚴(yán)重危及AECOPD患者生命安全[13]。本研究AECOPD合并PTE患者病死率為22.45%,這與蘇振磊等[14]報道的26.79%相近,提示AECOPD合并PTE患者病死率較高。提前預(yù)測AECOPD合并PTE患者預(yù)后,對選擇治療措施和改善預(yù)后具有重要意義。

目前研究證實,AECOPD激活炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和凝血功能紊亂是PTE發(fā)生、發(fā)展的重要機制[4-5]。血管內(nèi)皮能分泌多種內(nèi)皮源性物質(zhì)參與病理生理過程,炎癥反應(yīng)損傷肺血管內(nèi)皮后,可促進促炎性細(xì)胞因子、凝血因子大量釋放,加劇肺血管炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致凝血功能紊亂,最終引起PTE[15]。TM是一種抗凝蛋白C輔助因子和凝血酶配體,主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞,參與炎癥、凝血、免疫等多種生命過程,首先TM能結(jié)合凝血酶使抗凝蛋白C激活,抑制內(nèi)皮細(xì)胞的促炎信號通路激活,并通過引起凝血因子Ⅴa、Ⅷa降解失活,發(fā)揮抗炎、抗凝和促纖溶作用,保護內(nèi)皮功能;其次TM的N-端凝集素樣結(jié)構(gòu)域也能直接結(jié)合高遷移率族蛋白B1,抑制核因子κB信號通路激活,進而抑制炎癥發(fā)生、發(fā)展,保護內(nèi)皮功能;同時TM的富含絲氨酸蘇氨酸區(qū)域也能下調(diào)絲裂原活化蛋白激酶、核因子κB等信號通路活性,抑制炎癥發(fā)生、發(fā)展,保護內(nèi)皮功能[6]。TM存在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面,當(dāng)血管內(nèi)皮受損時則會釋放入血,sTM是TM的可溶性形式,因此其水平常被作為反映血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物[16]。有研究指出,肺部TM下調(diào)可導(dǎo)致新型冠狀病毒感染患者肺部炎癥浸潤和凝血功能障礙[17]。同時臨床研究報道,血清sTM水平升高與慢阻肺患者合并深靜脈血栓有關(guān)[18]。本研究結(jié)果顯示,AECOPD合并PTE患者血清sTM水平升高,sTM≥1 012.74 pg/mL是患者死亡的獨立危險因素,說明血清sTM水平升高會增加AECOPD合并PTE患者死亡風(fēng)險。分析原因可能是AECOPD合并PTE患者肺血管內(nèi)皮受損,引起內(nèi)皮中TM釋放入血導(dǎo)致血清sTM水平升高;血清sTM水平升高反映患者肺血管內(nèi)皮中TM水平降低,使TM不能有效發(fā)揮抗炎、抗凝血和促纖溶作用,導(dǎo)致肺血管嚴(yán)重狹窄或閉塞,致使肺動脈壓力持續(xù)增高,導(dǎo)致死亡風(fēng)險增加[16]。

ADM是一種由肺、心臟、胃腸道等器官的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的擴血管多肽,通過旁分泌、自分泌、內(nèi)分泌等方式在多種病理生理過程中發(fā)揮重要作用,研究表明ADM不僅能通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡改善內(nèi)皮損傷,還能通過促進一氧化氮釋放維持內(nèi)皮細(xì)胞功能,抑制炎癥細(xì)胞因子和凝血因子釋放,發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞保護作用[19]。張敏等[20]研究指出,ADM蛋白和mRNA在高氧誘導(dǎo)的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá),能調(diào)控細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶/蛋白激酶B信號通路,抑制肺血管內(nèi)皮損傷。SHRESTHA等[21]研究指出,ADM蛋白和mRNA在脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷組織中高表達(dá),敲低ADM表達(dá)可加劇小鼠肺血管炎癥和損傷。同時有文獻報道,ADM的血管舒張作用能減輕肺動脈高壓,保護肺功能[22]。ADM是一種不活躍的前體,MR-proADM是ADM產(chǎn)生過程中的代謝產(chǎn)物,相比ADM更加穩(wěn)定,其水平能更好地反映ADM表達(dá)[7]。本研究結(jié)果顯示,AECOPD合并PTE患者血清MR-proADM水平升高,MR-proADM≥212.72 pg/mL是患者死亡的獨立危險因素,說明血清MR-proADM水平升高會增加AECOPD合并PTE患者死亡風(fēng)險。分析其原因可能是MR-proADM水平升高是機體的一種抑制血管損傷的代償方式,這也是張敏等[20]和SHRESTHA等[21]研究中發(fā)現(xiàn)肺血管損傷后ADM水平升高,而敲低ADM會加劇肺血管損傷的原因。MR-proADM作為ADM的代謝產(chǎn)物,MR-proADM水平越高說明AECOPD合并PTE患者肺血管內(nèi)皮損傷更嚴(yán)重,需要釋放更多的ADM參與肺血管修復(fù),因此MR-proADM水平越高說明AECOPD合并PTE患者肺損傷更嚴(yán)重,故死亡風(fēng)險更高[23]。

本研究結(jié)果還顯示,年齡增加、重度AECOPD、AECOPD臨床分級Ⅲ級也會增加AECOPD合并PTE患者死亡風(fēng)險。其原因可能是年齡越大的患者基礎(chǔ)功能更差,多病共存,因此死亡風(fēng)險更高;AECOPD嚴(yán)重程度和臨床分級越高表示患者病情更加嚴(yán)重,生命危險程度更高,因此死亡風(fēng)險更高。最后,本研究通過繪制ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清sTM水平為1 177.79 pg/mL時,預(yù)測AECOPD合并PTE患者死亡的AUC為0.789;血清MR-proADM水平為261.39 pg/mL時,預(yù)測AECOPD合并PTE患者死亡的AUC為0.786;血清sTM聯(lián)合MR-proADM預(yù)測AECOPD合并PTE患者死亡的AUC為0.884。這說明血清sTM、MR-proADM水平可能成為AECOPD合并PTE患者死亡的輔助預(yù)測指標(biāo),且聯(lián)合檢測血清sTM、MR-proADM水平能提高預(yù)測價值,更好地指導(dǎo)臨床提前干預(yù),改善患者預(yù)后。

綜上所述,AECOPD合并PTE患者血清sTM、MR-proADM水平升高,與患者死亡獨立相關(guān),血清sTM聯(lián)合MR-proADM預(yù)測AECOPD合并PTE患者死亡的價值較高。但本研究僅分析了血清sTM、MR-proADM與AECOPD合并PTE的關(guān)系,關(guān)于sTM、MR-proADM參與AECOPD合并PTE的機制還需進一步研究。