劉利利,吳毅毅,谷 麗,孫 進

(1.安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院,安徽 淮南 232001;2.盱眙縣人民醫(yī)院泌尿外科)

神經(jīng)母細胞瘤是一種起源于神經(jīng)嵴細胞的胚胎性腫瘤。神經(jīng)母細胞瘤及其變異型神經(jīng)節(jié)神經(jīng)母細胞瘤是兒童最常見的顱外實體瘤,占兒童惡性腫瘤的38%[1]。在美國,每年有700～800例新確診病例,確診時的中位年齡為16～24個月,高峰出現(xiàn)在嬰兒期[2-3]。對于兒童神經(jīng)母細胞瘤患者來說,低危患者5年總生存時間(overall survival,OS)超過90%,而高?；颊叩腛S則小于50%[4-7]。目前,已經(jīng)有研究表明年齡、病理分期、組織學(xué)類型和分子特征及其他臨床病理因素可能影響神經(jīng)母細胞瘤患者的預(yù)后[8]。因此,有必要研究兒童神經(jīng)母細胞瘤患者的臨床特征及預(yù)后因素,建立一個包含臨床病理學(xué)和人口統(tǒng)計學(xué)變量綜合的預(yù)后評估系統(tǒng)?；诙嘧兞炕貧w系數(shù)的方程式建立的列線圖綜合了多種預(yù)后因素,能準確地預(yù)測兒童神經(jīng)母細胞瘤患者的個體生存期。在這項研究中,使用美國SEER(Surveillance,Epidemiology and End Results)數(shù)據(jù)庫分析了兒童神經(jīng)母細胞瘤患者的臨床病理特征和預(yù)后因素,進一步開發(fā)和驗證了兒童神經(jīng)母細胞瘤患者的預(yù)后列線圖,以更好地預(yù)測患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1研究對象 本研究中兒童神經(jīng)母細胞瘤患者數(shù)據(jù)來源于美國SEER數(shù)據(jù)庫(網(wǎng)址:https://seer.cancer.gov/)。SEER數(shù)據(jù)庫覆蓋大約28%的美國人口,包括人口統(tǒng)計信息和癌癥特征,如診斷年齡、性別、種族、收入狀況、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤分級和分期、組織類型、腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis,TNM)階段、治療方式、死亡原因和生存時間等。使用SEER*Stat軟件(版本8.3.6)獲取2004至2016年間確診為神經(jīng)母細胞瘤的2 362例兒童(0～14歲)患者資料。納入標準:符合國際腫瘤疾病分類第三版(ICD-O-3)的神經(jīng)節(jié)神經(jīng)母細胞瘤(9 490/3)和神經(jīng)母細胞瘤(9 500/3)的兒童(0～14歲)患者。排除標準:①多原發(fā)腫瘤(n=41);②生存時間未知(n=9)。最后選出2 312例符合條件的兒童神經(jīng)母細胞瘤患者。

1.2研究變量 在SEER數(shù)據(jù)庫中找到確診時患者的年齡、性別、種族、原發(fā)部位、病理類型、腫瘤分級、SEER分期、腫瘤大小、手術(shù)、放療、化療、死亡原因和生存時間的具體信息。隨訪的起點是診斷日期,終點是患者死亡或截至2016年12月的最后1次隨訪日期。OS對應(yīng)于從確診之日到死于任何原因或隨訪結(jié)束的時間長度。在分析癌癥特異生存時間(cancer-specific survival,CSS)時,需排除其他原因相關(guān)的死亡病例。

1.3統(tǒng)計分析 使用Kaplan-Meier曲線評估兒童神經(jīng)母細胞瘤的OS和CSS,并用log-rank檢驗分析曲線之間的差異。采用單因素和多因素Cox回歸模型評估兒童神經(jīng)母細胞瘤的危險比(hazard ratios,HR)和95%可信區(qū)間(confidence interval,CI),分析影響兒童神經(jīng)母細胞瘤預(yù)后的獨立因素。使用R軟件構(gòu)建基于性別、年齡、種族、原發(fā)部位、病理類型、分級、SEER分期、腫瘤大小、手術(shù)、放療和化療因素的列線圖。使用一致性指數(shù)(consistency index,C-指數(shù))、曲線下面積(area under the curve,AUC)和決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)對列線圖的預(yù)測性能進行了評估。受試者工作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲線用來確定AUC的大小。C-指數(shù)和AUC統(tǒng)計值介于0.5(無區(qū)分)和1(完全區(qū)分)之間,C-指數(shù)和AUC值越高,表明預(yù)后模型越好。DCA用于從臨床結(jié)果角度評價列線圖的凈效益預(yù)測模型。采用Bootstrap法(每次抽樣800例,重復(fù)1 000次)對整個隊列進行評估,并對1年、3年和5年的OS和CSS進行校準。使用SPSS 24.0版進行Kaplan-Meier曲線、單因素和多因素Cox回歸分析,統(tǒng)計軟件包R 3.5.3版(http://www.r-project.org/)和R軟件包rms、survival、formage、pROC、ggplot2和rmda進行列線圖的構(gòu)建、評估和校準。以P<0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兒童神經(jīng)母細胞瘤患者的臨床病理學(xué)特征 在2 312例患者中,大多數(shù)患者發(fā)病集中在年齡1歲～(51.95%)、白人(76.08%)。腫瘤常見原發(fā)腎上腺(48.23%)、遠處分期(48.10%)和腫瘤>5 cm(49.78%)。此外,大多數(shù)患者接受手術(shù)治療(76.90%)和化療(66.00%)。見表1。

表1 本研究中兒童神經(jīng)母細胞瘤患者的臨床病理學(xué)特征

2.2兒童神經(jīng)母細胞瘤患者OS和CSS的預(yù)后因素 采用單因素和多因素Cox回歸模型分析兒童神經(jīng)母細胞瘤患者OS和CSS的相關(guān)因素。單因素Cox回歸分析顯示年齡、種族、原發(fā)部位、病理類型、分級、SEER分期、腫瘤大小、手術(shù)、放療和化療是兒童神經(jīng)母細胞瘤患者OS和CSS的相關(guān)因素(均為P<0.01)?？紤]到性別也會影響患者的預(yù)后,將上述所有因素和性別納入多因素Cox回歸分析后發(fā)現(xiàn),只有年齡、原發(fā)部位、分級、SEER分期、手術(shù)和化療是兒童神經(jīng)母細胞瘤患者OS和CSS的獨立危險因素。見表2～3、圖1～2。

圖1 不同危險因素兒童神經(jīng)母細胞瘤患者的總生存率曲線圖

圖2 不同危險因素兒童神經(jīng)母細胞瘤患者的癌癥特異生存率曲線圖

表2 兒童神經(jīng)母細胞瘤患者總生存時間(OS)的單因素和多因素Cox分析

表3 兒童神經(jīng)母細胞瘤患者癌癥特異生存時間(CSS)的單因素和多因素Cox分析

2.3構(gòu)建兒童神經(jīng)母細胞瘤OS和CSS的預(yù)后列線圖 在整個隊列中,基于多因素Cox回歸的預(yù)后相關(guān)因素,構(gòu)建了兒童神經(jīng)母細胞瘤OS和CSS的預(yù)后列線圖。列線圖上相關(guān)變量的每個子類型對應(yīng)于“積分”尺度上的一個點。通過與每個變量相關(guān)聯(lián)的分數(shù)相加,并將“總分”投影至列線圖上,可以估計患者1年、3年和5年OS和CSS的概率。列線圖中每個變量對應(yīng)的直線長度表示預(yù)測變量對生存結(jié)果影響的大小。不管是在OS還是CSS中,分級對生存結(jié)果的影響都是最大,其次是SEER分期和年齡。見圖3。

圖3 兒童神經(jīng)母細胞瘤OS和CSS的預(yù)后列線圖

2.4列線圖的驗證和校準 根據(jù)列線圖計算了每個患者對應(yīng)的數(shù)值,對OS和CSS時間依賴的ROC曲線分析表明,列線圖有著較好的預(yù)測OS和CSS能力(OS的AUC=0.824,95%CI:0.805-0.843;CSS的AUC=0.836,95%CI:0.818-0.854)。此外列線圖預(yù)測OS和CSS的C-指數(shù)分別為0.778(95%CI:0.758-0.798)和0.801(95%CI:0.781-0.821)。以上結(jié)果表明,列線圖在預(yù)測兒童神經(jīng)母細胞瘤OS和CSS時具有較高的靈敏度。采用DCA分析評估列線圖的臨床應(yīng)用,結(jié)果表明,在較寬的OS和CSS閾值(0～83%)下,列線圖有著較好的臨床實用性。此外,校準了整個隊列的1年、3年和5年的OS和CSS列線圖。結(jié)果表明,列線圖的預(yù)測結(jié)果與實際觀測結(jié)果有良好的一致性。見圖4～5。

圖4 ROC曲線和DCA曲線檢測列線圖的預(yù)測能力

圖5 預(yù)測兒童神經(jīng)母細胞瘤患者1年、3年和5年的OS和CSS列線圖的校正圖

3 討論

本研究使用SEER數(shù)據(jù)庫回顧性分析了2004至2016年診斷為兒童神經(jīng)母細胞瘤患者的臨床特征,并建立了一個可視化的預(yù)后列線圖,以預(yù)測兒童神經(jīng)母細胞瘤OS和CSS。單因素分析結(jié)果顯示年齡、種族、原發(fā)部位、病理類型、腫瘤分級、SEER分期、腫瘤大小、手術(shù)、放療和化療是影響兒童神經(jīng)母細胞瘤患者OS和CSS的相關(guān)因素。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,年齡、原發(fā)部位、腫瘤分級、SEER分期、手術(shù)和化療是兒童神經(jīng)母細胞瘤患者預(yù)后的獨立危險因素。此外,基于多因素Cox回歸相關(guān)預(yù)后的因素,繪制了兒童神經(jīng)母細胞瘤患者的預(yù)后列線圖,并使用C-指數(shù)、AUC和 DCA對列線圖的預(yù)測性能進行了評估。結(jié)果顯示構(gòu)建的列線圖在預(yù)測1年、3年和5年OS和CSS時,與實際生存率有著良好的一致性。

神經(jīng)母細胞瘤是嬰幼兒常見的惡性腫瘤,主要發(fā)生于腎上腺,其次為后腹膜、縱隔等部位,其臨床進展較為迅速,病死率較高。目前,已有研究報道神經(jīng)母細胞瘤患者的預(yù)后因素。張瑤等[9]通過回顧性分析4 561例神經(jīng)母細胞瘤患者,發(fā)現(xiàn)行手術(shù)治療、確診年齡超過50歲、腫瘤原發(fā)灶部位為鼻咽部位、組織學(xué)亞型為周圍神經(jīng)系統(tǒng)、化療情況可以影響患者的預(yù)后。王園芝等[10]通過研究596例無MYCN基因擴增的神經(jīng)母細胞瘤患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)年齡、DNA倍性和國際神經(jīng)母細胞瘤分期系統(tǒng)(ISSN)的神經(jīng)母細胞瘤分期是預(yù)后相關(guān)的因素。劉裕[11]研究了867例兒童神經(jīng)母細胞瘤患者,發(fā)現(xiàn)年齡、手術(shù)方式、組織學(xué)類型、放療和化療可以明顯影響預(yù)后。楊婷[12]通過對156例神經(jīng)母細胞瘤的回顧性研究,發(fā)現(xiàn)手術(shù)是否完全切除腫瘤、MYCN基因擴增、骨髓轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移可以顯著影響患者的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)年齡、原發(fā)部位、腫瘤分級、SEER分期、手術(shù)和化療是兒童神經(jīng)母細胞瘤患者的預(yù)后危險因素,這與之前的研究結(jié)果基本一致[13]。

列線圖是一種更加直觀的預(yù)測工具,該模型集成了多種預(yù)后因素,可以更好地評估單個患者的生存概率[14-16]。目前,許多癌癥列線圖已經(jīng)被開發(fā)出來,比傳統(tǒng)的TNM系統(tǒng)顯示了更準確的癌癥預(yù)后預(yù)測能力[17-19]。此外,列線圖允許臨床醫(yī)生在患者中納入更多的預(yù)后因素,能更直觀地評估患者的身體狀況,以便評估參與臨床試驗的個性化預(yù)測。因此,建立有效可靠的兒童神經(jīng)母細胞瘤預(yù)后列線圖,為患者提供個體化治療具有重要意義。本研究構(gòu)建的列線圖在預(yù)測兒童神經(jīng)母細胞瘤患者1年、3年和5年OS和CSS時,與實際生存率有著良好的一致性。

總之,本研究分析了兒童神經(jīng)母細胞瘤患者的臨床特征及預(yù)后因素,并構(gòu)建了一個可靠實用的預(yù)后列線圖,可以準確地預(yù)測患者的預(yù)后情況,為兒童神經(jīng)母細胞瘤患者的生存提供個體化的風(fēng)險評估。