王益松,趙 沨,張紅珍

(1.安徽理工大學(xué),安徽 淮南 232001;2.安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

腦卒中為全球第二大致死性疾病,我國每年因腦卒中導(dǎo)致的病死率高達(dá)151/10萬人[1]。缺血性腦卒中的發(fā)生往往是由于CAS斑塊在毫無預(yù)警的情況下破裂、脫落引發(fā)腦供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞,最終導(dǎo)致腦組織壞死[2-5]。隨著人們生活水平不斷提高,CIS發(fā)病越發(fā)常見,一旦發(fā)病,往往預(yù)后較差,給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前,臨床主要應(yīng)用彩色多普勒超聲檢查進(jìn)行頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)和CAS斑塊的檢測來篩查和診斷CAS病變[6-8]。但是目前我國超聲醫(yī)師緊缺與技術(shù)水平不均的現(xiàn)狀,阻礙了此項(xiàng)檢查在預(yù)測CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中篩查中的廣泛應(yīng)用[9-10]。因此,有必要提出一種簡單實(shí)用的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,輔助臨床醫(yī)生及早預(yù)測CAS患者發(fā)生CIS的風(fēng)險(xiǎn)概率,不僅可緩解我國頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查的現(xiàn)狀,臨床醫(yī)師還可利用此模型早期預(yù)測CIS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)概率,采取有針對性的臨床策略改善患者預(yù)后,對提高患者生存質(zhì)量具有重要意義。本研究基于血常規(guī)和頸動(dòng)脈斑塊構(gòu)建并驗(yàn)證了一個(gè)預(yù)測CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的nomogram風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,該模型具有良好的預(yù)測度和區(qū)分度,對評估CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)具有較高的臨床預(yù)測價(jià)值。

1 對象與方法

1.1研究對象 本研究收集2021年3月1日至2022年3月1日在上海市第八人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的CAS患者214例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥35歲;(2)經(jīng)頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查診斷為CAS的住院患者;(3)無任何頸部血管手術(shù)史;(4)無嚴(yán)重腦血管疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重的肝、腎、心肺及消化系統(tǒng)疾病;(2)頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、頸動(dòng)脈支架成形術(shù)或血管搭橋術(shù)等頸部血管手術(shù)治療史;(3)患有嚴(yán)重腦血管疾病史;(4)各種原因?qū)е骂i動(dòng)脈閉塞;(5)住院信息不全或臨床隨訪資料不全。缺血性腦卒中的診斷結(jié)合臨床表現(xiàn)及MRI檢查,符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2018年發(fā)布的“中國急性缺血性腦卒中診治指南”中制定的標(biāo)準(zhǔn)[11]。

1.2檢查方法 頸部血管超聲由上海市第六人民醫(yī)院(徐匯分院)超聲科完成,嚴(yán)格參照中國醫(yī)師協(xié)會(huì)超聲醫(yī)師分會(huì)的《血管超聲檢查指南》[12]掃查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。使用GE Vivid E9超聲診斷儀,配備L9探頭,頻率為5～12 MHz。患者去枕平臥,充分暴露頸部,頭后仰偏向?qū)?cè),檢查患者雙側(cè)頸動(dòng)脈,測量頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜(imtima-media thickness,IMT)厚度,記錄有無斑塊、斑塊的內(nèi)部回聲、表面形態(tài)、內(nèi)部構(gòu)成、測量斑塊大小及頸動(dòng)脈狹窄率。CAS診斷依據(jù)2005美國放射學(xué)年會(huì)超聲會(huì)議公布的CAS超聲標(biāo)準(zhǔn):IMT厚度>1.0 mm,診斷為增厚;IMT≥1.5 mm,局限性增厚或內(nèi)中膜增厚大于周邊IMT的50%,并凸向血管腔內(nèi),則診斷為斑塊[13-14]。

1.3觀察指標(biāo) 收集患者的基線資料包括年齡、性別、既往史(吸煙史、高血壓、糖尿病);血常規(guī)指標(biāo),包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜堿性粒細(xì)胞比率、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞平均體積、平均血紅蛋白量、平均血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度、RDW-CV、血小板分布寬度、平均血小板體積、血小板壓積、大型血小板比率、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、中性粒細(xì)胞比率、C-反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A、淋巴細(xì)胞比率、單核細(xì)胞比率、嗜酸性粒細(xì)胞比率。超聲影像學(xué)數(shù)據(jù),包括頸動(dòng)脈彩超結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1兩組患者基線特征比較 根據(jù)缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn),將納入的214例CAS患者分為無缺血性腦卒中組和缺血性腦卒中組,其中缺血性腦卒中組118例(患病率55.14%)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn),兩組間年齡、紅細(xì)胞分布寬度、平均血小板體積、大型血小板比率、血小板計(jì)數(shù)、血清淀粉樣蛋白A和單核細(xì)胞比率等指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2單因素logistic回歸及Lasso回歸篩選模型預(yù)測因子 以組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量,以是否發(fā)生缺血性腦卒中為因變量進(jìn)行單因素logistic回歸,篩選出年齡、紅細(xì)胞分布寬度、平均血小板體積、大型血小板比率、血小板計(jì)數(shù)組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。將所有變量進(jìn)一步進(jìn)行Lasso回歸分析,結(jié)果顯示,當(dāng)最小均方誤差的λ=0.038時(shí),對應(yīng)模型的變量選擇為紅細(xì)胞分布寬度+大型血小板比率+血小板計(jì)數(shù)+單核細(xì)胞比率;當(dāng)最小距離的標(biāo)準(zhǔn)誤差的λ為0.079時(shí),對應(yīng)模型的變量選擇為紅細(xì)胞分布寬度+大型血小板比率(圖1)。同時(shí),結(jié)合臨床工作經(jīng)驗(yàn),考慮到年齡(P=0.001,OR=1.04)的重要臨床意義,因而將其納入模型。

表2 單因素logistic回歸分析

采用極端梯度提升樹(XGBOOST)對所有P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行變量重要性分析,篩選出相關(guān)度較高,排名前六位的變量?？梢钥匆娭匾茸罡叩?個(gè)變量(由高到低)分別為:單核細(xì)胞比率、紅細(xì)胞分布寬度、年齡、大型血小板比率、血小板計(jì)數(shù)、血清淀粉樣蛋白A(圖2)。利用spearman相關(guān)性檢驗(yàn)分析年齡、紅細(xì)胞分布寬度、大型血小板比率、血小板計(jì)數(shù)這四個(gè)變量之間的相互關(guān)系,相關(guān)性熱圖分析結(jié)果顯示年齡與紅細(xì)胞分布寬度,大型血小板比率與紅細(xì)胞分布寬度之間存在低度相關(guān)性(圖3)。因此,最終選擇年齡、紅細(xì)胞分布寬度、大型血小板比率、血小板計(jì)數(shù)作為nomogram模型預(yù)測因子。

圖2 影響因素重要性排序

圖3 相關(guān)性熱圖分析

2.3nomogram預(yù)測模型建立 基于年齡、紅細(xì)胞分布寬度、大型血小板比率、血小板計(jì)數(shù)這四個(gè)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子建立預(yù)測CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的nomogram風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型(圖4)。根據(jù)每個(gè)變量對應(yīng)的分值刻度進(jìn)行相應(yīng)賦分,將每個(gè)變量得分相加即得總評分,根據(jù)總評分向下繪制一條垂直線,可得出CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的概率。

2.4nomogram預(yù)測模型驗(yàn)證 對nomogram模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,結(jié)果顯示驗(yàn)證組ROC曲線下面積(AUC)為0.769(圖5)。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)驗(yàn)證nomogram模型的校準(zhǔn)度,模型絕對誤差為0.058(圖6),表明該模型預(yù)測概率與實(shí)際概率接近一致,提示該預(yù)測模型具有良好的區(qū)分度和預(yù)測度。同時(shí),校準(zhǔn)曲線也提示nomogram預(yù)測模型的校正能力良好。另外,利用DCA決策曲線評價(jià)nomogram風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的臨床效能,當(dāng)模型的閾值概率>8%時(shí),采用該nomogram風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型預(yù)測CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)獲得更多的臨床實(shí)用效益(圖7)。

圖5 ROC曲線

圖6 校準(zhǔn)曲線

圖7 DCA驗(yàn)證曲線

3 討論

目前,nomogram模型已被國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于重大疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測中[15]。nomogram預(yù)測模型簡單便捷且準(zhǔn)確性高,有助于輔助臨床醫(yī)生早期識別CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn),并采取有針對性的臨床預(yù)測策略[16-17]。本研究構(gòu)建并驗(yàn)證了CAS患者發(fā)生CIS風(fēng)險(xiǎn)的nomogram預(yù)測模型,預(yù)測模型包含4個(gè)預(yù)測因子:年齡、紅細(xì)胞分布寬度、大型血小板比率、血小板計(jì)數(shù)。預(yù)測模型的AUC為0.769,提示模型的預(yù)測水準(zhǔn)良好。校準(zhǔn)圖顯示了實(shí)際診斷與預(yù)測診斷之間的良好一致性。DCA曲線提示該模型具有臨床有效性。

年齡(OR=1.04;95%CI:1.02～1.07)是CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。有學(xué)者[18-19]研究發(fā)現(xiàn)老年患者CIS的發(fā)病率和死亡率比年輕患者更高,且預(yù)后更差,因此,本研究推薦將年齡作為診斷CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)預(yù)測因子之一。隨著年齡的增長,機(jī)體各器官組織機(jī)能逐漸衰退;與此同時(shí),隨著CAS患者病程延長,頸部血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷逐漸加重,CAS斑塊不穩(wěn)定性增加,CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中概率增加[20]。本研究同樣證實(shí),隨著年齡增長,CAS患者發(fā)生CIS病變的概率也隨之增高,年齡>65歲的CAS患者并發(fā)CIS的概率在30%以上,可為診斷CIS提供支持性證據(jù)。

紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW))是缺血性腦卒中的主要診斷指標(biāo)。Feng等[21]研究證實(shí),紅細(xì)胞分布寬度是CAS患者CIS發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mohindra 等[22]發(fā)現(xiàn)RDW數(shù)值每升高1.6%,發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)將增加33%。另外,Wang等[23]同樣證實(shí),紅細(xì)胞分布寬度與缺血性腦卒中存在顯著的相關(guān)性,且RDW ≥13.05%的CIS患者預(yù)后較差。本研究結(jié)果佐證了這些研究,RDW(OR=1.07;95%CI:1.02～1.12)是CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

大型血小板比率(platelet-large cell rate,P-LCR)是評估CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的常用指標(biāo),也是CAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24-25],與缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[26-29]。P-LCR是反映血小板活化的有效指標(biāo)。既往有研究者指出,P-LCR在缺血性腦卒中的病程進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用,P-LCR對凝血酶和膠原具有較強(qiáng)的聚集反應(yīng),可釋放更多的生物活性物質(zhì)如5-羥色胺、B-血栓蛋白等,P-LCR異常的患者更易發(fā)生血小板凝集反應(yīng)形成血栓,進(jìn)而發(fā)生缺血性腦卒中[30-31]。本研究同樣證實(shí)了P-LCR(OR=1.05;95%CI:1.01～1.08)是CAS患者發(fā)生CIS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子,與上述研究學(xué)者觀點(diǎn)一致。

血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)是評估CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的基本衡量指標(biāo)。血小板具有黏附、釋放和聚集的生理功能,其在動(dòng)脈粥樣硬化腦血栓形成的病理過程中發(fā)揮著重要作用[32]。Zhu等[33]研究顯示,PLT正常的患者CAS發(fā)生率明顯較低,且發(fā)展為缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)也較低。本研究結(jié)果與上述觀點(diǎn)一致,PLT(OR=1.03;95%CI:1.01～1.06)是CAS患者發(fā)生缺血性腦卒中的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子。

在本研究中,我們比較了多個(gè)潛在的影響因素來探討其與缺血性腦卒中之間的相關(guān)性。首先,我們發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與缺血性腦卒中之間呈現(xiàn)出顯著的正相關(guān)關(guān)系,內(nèi)膜中層厚度越大,缺血性腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高。這一結(jié)果也與先前的研究成果相符合。內(nèi)膜中層厚度是頸動(dòng)脈粥樣硬化的重要指標(biāo),可以理解為頸動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)導(dǎo)致內(nèi)膜中層厚度的增加,這也是導(dǎo)致腦卒中的重要因素之一。其次,我們發(fā)現(xiàn)高血壓也是另一個(gè)與缺血性腦卒中顯著相關(guān)的因素。高血壓會(huì)導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化,增加血栓和栓子形成的風(fēng)險(xiǎn),因此與缺血性腦卒中相關(guān)性較高。除此之外,吸煙史和糖尿病也被發(fā)現(xiàn)是缺血性腦卒中的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。吸煙可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化,并增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),而糖尿病則會(huì)導(dǎo)致血糖水平失控,引發(fā)炎癥和血管損傷,增加血栓形成和缺血性腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中,我們并未發(fā)現(xiàn)性別、體質(zhì)量指數(shù)和飲酒史與缺血性腦卒中之間的顯著相關(guān)性。這雖然不意味著這些因素不會(huì)增加缺血性腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),但其對腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響相對較小,而不足以作為預(yù)測缺血性腦卒中的重要指標(biāo)?？偟膩碚f,在制定缺血性腦卒中預(yù)防策略時(shí),我們需要重點(diǎn)關(guān)注那些已被證明對缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)有重要影響的因素,如頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、高血壓、吸煙史和糖尿病等,依此制訂預(yù)防措施可以大幅降低缺血性腦卒中的發(fā)生率。

本研究主要基于常見的血常規(guī)指標(biāo)構(gòu)建了一個(gè)包含年齡、紅細(xì)胞分布寬度、大型血小板比率、血小板計(jì)數(shù)等4個(gè)預(yù)測變量的nomogram預(yù)測模型,ROC曲線、校準(zhǔn)曲線和DCA曲線均顯示該模型具有良好的預(yù)測性能,可為臨床醫(yī)生預(yù)測缺血性腦卒中提供診療決策,從而采取有針對性、個(gè)性化的干預(yù)措施來預(yù)防CAS患者缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展。然而,本研究尚存在一些局限性。首先,本研究是一項(xiàng)回顧性臨床研究,且樣本量較小,結(jié)果的可信度需進(jìn)一步驗(yàn)證,尤其需要其他不同地區(qū)、不同種族人群的多中心、大樣本的數(shù)據(jù),通過外部驗(yàn)證來檢驗(yàn)該nomogram模型的預(yù)測效能。其次,本研究的危險(xiǎn)因素納入不全,其他更多的臨床指標(biāo)與CIS風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生密切相關(guān),如飲食、運(yùn)動(dòng)和同型半胱氨酸等其他指標(biāo)。在下一步的研究中,我們將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量,并收集更多的相關(guān)變量指標(biāo),篩選出更精準(zhǔn)的缺血性腦卒中預(yù)測因子納入模型,進(jìn)一步優(yōu)化提升模型的準(zhǔn)確性和預(yù)測性。