瞿菲，孫春曉，李薇

（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210029）

研究顯示，以曲妥珠單抗為代表的抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）驅(qū)動基因靶向藥物可顯著改善HER2陽性乳腺癌的預(yù)后，但其療效僅限于免疫組化（immunohistochemistry，IHC）3+或IHC2+且熒光原位雜交（fluorescent in situ hybridization，F(xiàn)ISH）有HER2基因擴增的患者[1]。HER2低表達（IHC1+和IHC2+/FISH陰性）乳腺癌人群約占乳腺癌總?cè)巳?0% ～ 50%[2]。與HER2陰性的腫瘤患者相比，HER2低表達的乳腺癌患者激素受體（hormone receptor，HR）陽性比率更高，患者的無進展生存期（progress-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）也更長[3]。此外，HER2低表達狀態(tài)是動態(tài)的，重復(fù)連續(xù)活檢可增加三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者HER2低表達檢出率，從而提供有意義的臨床信息[4]。目前，對于HR陰性HER2低表達的晚期乳腺癌患者在既往治療上屬于傳統(tǒng)TNBC的范疇，主要是以傳統(tǒng)化療、免疫治療以及抗血管生成治療為主，后線治療選擇有限；而HR陽性患者以內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療為主，甚至在細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑治療失敗后，幾乎面臨無藥可選的局面，這部分患者的治療仍然是一個高度未滿足的臨床需求領(lǐng)域?？贵w藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates，ADCs）的出現(xiàn)，使得HER2低表達亞型的治療模式發(fā)生了顯著的改變，且明顯改善了患者預(yù)后[5]。

ADCs的概念源于Paul Ehrlich提出的“魔法子彈”，作為一種靶向性生物制劑，ADCs通過連接子將高效的細胞毒藥物與可特異性識別腫瘤細胞和（或）微環(huán)境中靶點的抗體偶聯(lián)，利用兩者功能上的互補性，精準定位及特異性殺傷腫瘤細胞[6]。ADCs可直接靶向腫瘤細胞，因此其降低了對其他正常細胞的毒副反應(yīng)，真正體現(xiàn)了高效低毒的治療理念。藥物/抗體比（drug to antibody ratio，DAR）可用來衡量附著在抗體上的有效載荷分子的平均數(shù)量，且可直接影響藥物的安全性和療效。高藥物負載通常會導(dǎo)致藥物聚集，影響血漿清除效率，而DAR較低的ADCs藥物表現(xiàn)出較弱的活性[7]。

靶抗原是ADCs藥物識別腫瘤細胞的重要因素，任何在腫瘤細胞和正常細胞之間有差異表達的表面抗原均可能成為ADCs合適的靶點[8]。靶抗原又可分為驅(qū)動基因靶點和非驅(qū)動基因靶點，靶抗原的生物學功能對ADCs活性的影響尚未完全闡明。從理論上講，ADCs的主要作用機制是由細胞毒性載藥介導(dǎo)且不依賴于靶標功能，因此靶標不需要發(fā)揮直接作用。目前，乳腺癌中以驅(qū)動基因HER2為靶點的ADCs開發(fā)為研究熱點，目前有2種抗HER2的ADCs藥物已被美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）正式批準用于晚期乳腺癌治療，即恩美曲妥珠單抗（T-DM1）和德曲妥珠單抗（T-DXd）。此外，我國自主研發(fā)的ADCs也正在進行臨床試驗，在腫瘤治療方面已顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。對于人表皮生長因子受體3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）和滋養(yǎng)層細胞表面抗原-2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop-2）等非驅(qū)動基因靶點ADCs的開發(fā)也為抗腫瘤治療提供了新的思路，以Trop-2為靶點的戈沙妥珠單抗（SG），是目前唯一被批準用于乳腺癌的非抗HER2的ADC藥物。新型ADCs藥物有望重構(gòu)晚期乳腺癌靶向治療格局，未來將改變?nèi)橄侔┈F(xiàn)有分子分型治療的模式。本文概述ADCs藥物在治療HER2低表達晚期乳腺癌中的應(yīng)用進展，以期在HER2低表達的乳腺癌患者中獲得更好的療效。

1 抗體藥物偶聯(lián)物的作用機制

ADCs整合了特異性抗體和細胞毒性藥物的精準殺傷作用，允許其偶聯(lián)化合物在組織內(nèi)特異性遞送。ADCs通過特異性抗體介導(dǎo)途徑和非特異性胞飲作用進入細胞內(nèi)。溶酶體與晚期胞內(nèi)體融合，通過化學或酶介導(dǎo)的方式釋放的小分子細胞毒素以DNA插入或抑制微管合成等方式干擾關(guān)鍵的細胞機制，從而誘導(dǎo)細胞凋亡[9]。由于腫瘤微環(huán)境中低pH和高濃度的蛋白水解酶，部分ADCs具有可切割連接子和高度膜滲透性的有效載荷，可通過誘發(fā)“旁觀者效應(yīng)”攻擊不表達ADCs靶點的鄰近細胞和間質(zhì)組織[10]。此外，與單克隆抗體的作用機制相同，針對驅(qū)動基因靶點的ADCs抗體的可變區(qū)可以與腫瘤細胞表面的抗原表位結(jié)合，通過競爭性阻斷配體結(jié)合、干擾二聚化和（或）誘導(dǎo)靶蛋白的內(nèi)吞和降解破壞靶蛋白功能。ADCs抗體的Fc段與殺傷性細胞[自然殺傷（natural killer，NK）細胞、巨噬細胞等]表面的Fc受體（Fc fragment receptor，F(xiàn)cR）結(jié)合，通過引發(fā)抗體依賴性細胞毒性作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），使殺傷性細胞直接作用于癌細胞，并且抑制抗原受體下游信號傳導(dǎo)和免疫激活，將癌細胞增殖阻滯在調(diào)定點，誘導(dǎo)癌細胞凋亡[11]。

2 乳腺癌中以驅(qū)動基因為靶點的抗體藥物偶聯(lián)物

HER2是一種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK），由于其基因擴增、蛋白過表達和（或）激活突變，它的異常激活會驅(qū)動細胞轉(zhuǎn)化和致瘤生長。HER2是所有的HER蛋白首選的二聚體伴侶，通過與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和HER3形成同源或異源二聚體，誘導(dǎo)并激活酪氨酸激酶胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域發(fā)生自磷酸化，觸發(fā)下游與細胞增殖有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinosital 3- kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）或促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）][12]。HER2在腫瘤細胞中的表達水平是正常細胞中的近100倍，其過表達被認為是乳腺癌的獨立預(yù)后因素，與不良的臨床結(jié)果和疾病進展密切相關(guān)[13]。因此，HER2一直是乳腺癌中ADCs開發(fā)的理想靶點。

2.1 恩美曲妥珠單抗

恩美曲妥珠單抗（ado-trastuzumab emtansine，又稱T-DM1）是2013年于美國首次被批準用于乳腺癌的抗HER2 ADC藥物。T-DM1用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的獲批基于Ⅲ期臨床試驗EMILIA（二線治療）和TH3RESA（三線治療及以上）的研究證據(jù)[14-15]：前者對比了T-DM1與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱在曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的一線治療后的療效差異，后者在更后線治療的人群中比較T-DM1與醫(yī)生選擇的治療方案（treatment of physician,s choice，TPC）的差異；這2項研究結(jié)果均證實了患者PFS和OS得到顯著改善；然而，回顧性分析發(fā)現(xiàn)，T-DM1的治療效果與HER2的表達水平有關(guān)，且T-DM1針對HER2低表達乳腺癌的治療效果并不令人滿意。在TDM4374gⅡ期臨床研究中，HER2正常的乳腺癌患者與HER2陽性患者相比，中位PFS（2.8個月vs7.3個月）和客觀緩解率（objective response rate，ORR）（20.0%vs41.3%）均差異顯著[16]。在TDM4258g研究中，T-DM1治療HER2低表達乳腺癌患者的ORR為4.8%，中位PFS僅為2.6個月[17]。以下兩點原因限制了T-DM1在HER2低表達乳腺癌中的應(yīng)用：1）T-DM1由不可裂解的硫醚連接子將曲妥珠單抗和微管抑制有效載荷DM1偶聯(lián)，這使得T-DM1缺乏旁觀者效應(yīng)；2）T-DM1的DAR僅為3.5∶1，即相同劑量不同的ADCs，T-DM1達到腫瘤細胞的有效載荷較少，殺傷作用弱。

2.2 德曲妥珠單抗

德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，又稱T-DXd、DS-8201）是繼T-DM1之后的第3代ADC藥物。T-DXd與T-DM1相比較，優(yōu)點在于其具有可切割連接子、新型高效能的細胞毒載荷（DXd）、更高的DAR（8∶1）和較短的半衰期（其在動物體循環(huán)中的半衰期約為1.37 h[18]），有助于T-DXd發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，使其能夠?qū)Ξ愘|(zhì)性腫瘤有效并向癌細胞遞送更多的有效載荷分子，且安全性可控。T-DXd在HER2低表達MBC中的治療獲益已通過多項早期臨床試驗的患者報告結(jié)果得到證實。一項Ⅰ期臨床試驗（NCT02564900）初步證實了T-DXd對HER2低表達經(jīng)多線治療（之前已接受的抗癌方案的中位數(shù)為7.5線）的MBC患者的抗腫瘤活性，ORR為44.4%，中位PFS為11.1個月[19]。2022年2月，美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大會公布了Ⅲ期臨床DESTINYBreast04研究關(guān)鍵性結(jié)果[20]。該研究納入557例既往接受過一線或二線化療的HER2低表達MBC患者，其中HR陽性/HER2低表達MBC患者494例，與化療相比，T-DXd治療者中位PFS（10.1個月vs5.4個月）和中位OS（23.9個月vs17.5個月）均具有明顯優(yōu)勢，T-DXd將HR陽性/HER2低表達MBC患者的疾病進展或死亡風險降低49%（風險比HR =0.51，P＜0.001），T-DXd最常見的治療相關(guān)的不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）是間質(zhì)性肺炎（10.2%）。T-DXd也填補了HER2低表達乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療空白，在伴有腦轉(zhuǎn)移瘤（brain metastasis，BM）的MBC患者來源的異種移植模型中T-DXd顯示出強效的顱內(nèi)控制效果，特別是對T-DM1耐藥的HER2陽性和低表達亞型，如在DESTINY-Breast04研究納入的35例基線時臨床穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者中，TPC組和T-DXd組的顱內(nèi)客觀緩解率分別為0%和25.0%；臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）分別為18.2%和58.3%；T-DXd組中位中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）-PFS為9.7個月，中位OS為16.7個月[21]。

此外，正在進行的DESTINY-Breast06研究進一步將T-DXd在HR陽性/HER2低表達患者中的應(yīng)用前移至內(nèi)分泌±靶向治療后的一線化療，并且拓展至HER2超低表達患者（0＜IHC＜1+）；DESTINY-Breast08研究擬評估T-DXd聯(lián)合治療在HR陽性或HR陰性、HER2低表達MBC患者中的藥代動力學，耐受性及療效。2022年8月T-DXd獲FDA批準用于治療HER2低表達MBC，成為全球首個針對HER2低表達的MBC的靶向治療藥物。

2.3 維迪西妥單抗

維迪西妥單抗（ditamab vedotin，又稱RC48）是中國原研的于2021年首個獲準上市的ADCs藥物，其通過可裂解的連接子將磺酰氨基甲酸乙酯（MMAE）與人源化的抗HER2單克隆抗體結(jié)合，DAR約為4∶1。RC48可通過有效的旁觀者效應(yīng)對HER2低表達的細胞產(chǎn)生細胞毒性[22-23]。2021年ASCO大會公布了一項關(guān)于RC48針對局部或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅰ期研究（C001和C003）的綜合分析結(jié)果，共納入接受RC48治療的118例患者，HER2陽性亞組（70例）和HER2低表達亞組（48例）在相同治療劑量（2.0 mg · kg-1）下顯示相對一致且良好的療效，ORR分別為42.9%和39.6%，中位PFS均為5.7個月，其中在IHC2+/FISH陰性的患者中ORR和中位PFS分別為42.9%和6.6個月，即使在HER2 IHC1+的患者中ORR和中位PFS仍可分別達30.8%和5.5個月[24]；最常見的TRAE（發(fā)生率≥30%）包括肝酶活性升高、感覺減退、白細胞和中性粒細胞計數(shù)減少。此外，針對HER2低表達乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗C012（NCT04400695）也在進行中。

2.4 曲妥珠單抗-多卡馬嗪

曲妥珠單抗-多卡馬嗪（trastuzumab duocarmazine，又稱SYD985）是一種由曲妥珠單抗、杜卡霉素和可切割連接子組成的新型ADC，其DAR較低（2.8∶1）。臨床前模型研究顯示，在僅含20%HER2陽性細胞的情況下，SYD985對共培養(yǎng)細胞的殺死率為65%；與T-DM1相比，SYD985強大的旁觀者效應(yīng)在異種移植模型中得到驗證[25]。根據(jù)第1階段試驗的初步結(jié)果，2018年FDA授予SYD985在HER2陽性不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的加速批準資格。一項針對HER2晚期乳腺癌的Ⅰ期劑量遞增和擴大研究，32例HR陽性/HER2低表達和15例HR陰性/HER2低表達患者接受SYD985，ORR分別為28%和40%，中位PFS分別為4.1和4.9個月；最常見的副作用是疲勞、結(jié)膜炎和干眼癥，眼部TRAE的發(fā)生率和嚴重程度通常隨著暴露時間的延長而增加[26]。

2.5 A166

A166通過蛋白酶可裂解的纈氨酸-瓜氨酸連接子將新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制劑）定點偶聯(lián)至曲妥珠單抗上。2022年ASCO年會上公布的KL166-I-01-CTP（CTR20181301）Ⅰ期臨床研究結(jié)果，在納入的4例可評估療效的HER2低表達乳腺癌患者中，1例部分緩解（partial response，PR），2例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），1例疾病進展（progressive disease，PD）[27]。目前有關(guān)A166的相關(guān)研究較少，雖然A166在HER2低表達乳腺癌患者可能會展現(xiàn)出一定的有效性，但尚需要更多的臨床數(shù)據(jù)支撐。

2.6 ARX788

ARX788通過不可切割的接頭偶聯(lián)毒素AS269（微管蛋白抑制劑）和人源性HER2單克隆抗體，提高了藥物的活性、安全性和穩(wěn)定性，拓寬了藥物的治療窗口，平均DAR為1.9∶1[28]。ARX788的體內(nèi)外活性普遍較強：在體外實驗中，用ARX788和T-DM1分別處理HER2低表達的乳腺癌細胞株時，ARX788效價均高于T-DM1（JIMT-1：154倍、MDA-MB-453：30倍、MDA-MB-175：9倍）；在應(yīng)用JIMT-1制作的乳腺癌移植瘤模型中也獲得了相似的結(jié)果，與T-DM1相比，應(yīng)用ARX788后腫瘤生長受到顯著抑制[29]。以上研究顯示了ARX788在HER2低表達乳腺癌患者群體中有效的治療潛力。目前一項針對HER2低表達晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗（ACE-Breast-07，NCT05018676）正在招募進行中，尚未見相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的報道。

2.7 PF-06804103

PF-06804103是一種處于臨床開發(fā)早期階段的新型ADC。PF-06804103以HER2為靶點利用一個可切割的連接子和新型微管抑制劑Aur0101相偶聯(lián)，其DAR為4∶1。PF-06804103已被證實在各種HER2低至中度表達水平的腫瘤模型中具有優(yōu)越的治療效果[30]。在Ⅰ期臨床試驗（NCT03284723）中，共有21例HR陽性/HER2低表達MBC患者（既往接受過至少1種系統(tǒng)治療）接受PF-06804103，3 mg · kg-1組（10例）和4 mg·kg-1組（11例）分別有4例（40%）和11例（100%）患者獲得疾病控制，常見的不良反應(yīng)為脫發(fā)、疲勞、肌痛和周圍感覺神經(jīng)病變[31]。

3 乳腺癌中以非驅(qū)動基因為靶點的抗體藥物偶聯(lián)物

3.1 以人表皮生長因子受體3為靶點的抗體藥物偶聯(lián)物

HER3是RTKs HER家族的另一成員，在乳腺癌中異常過表達（高達47%），約2%的乳腺癌會出現(xiàn)HER3的激活突變[32]。由于HER3缺乏功能完整的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，其本身的致瘤能力較弱，在與其配體[神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1（NRG1）或神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白2（NRG2）]結(jié)合后，才能與其他HER家族成員（如EGFR和HER2）形成異源二聚體，強力誘導(dǎo)激活PI3K/AKT/mTOR通路，對乳腺癌細胞存活和增殖至關(guān)重要[33]。

此外，活化的雌激素受體（estrogen receptor，ER）與HER家族成員（HER2及HER3）可形成復(fù)合物，在多個信號傳導(dǎo)通路環(huán)節(jié)上相互交叉，從而介導(dǎo)ER的磷酸化和HER家族的轉(zhuǎn)錄活性。有研究發(fā)現(xiàn)，在ER陽性/HER2低表達的人乳腺癌小鼠異種移植模型中，抗HER2單克隆抗體（帕妥珠單抗）、抗HER3單克隆抗體（lumretuzumab）和競爭性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（氟維司群）的三聯(lián)療法可誘導(dǎo)腫瘤在體內(nèi)持久消退及長期的抗腫瘤效應(yīng)[34]。一項Ⅰb期臨床研究（NCT01918254）評估了lumretuzumab、帕妥珠單抗和紫杉醇在HER3陽性、HER2低表達MBC中的臨床活性和安全性，但這種組合具有較高的腹瀉發(fā)生率和狹窄的治療窗口，因此已被終止[35]。

U3-1402（patritumab deruxtecan，又稱HER3-DXd）是一種以HER3為靶點的ADC，由針對HER3胞外區(qū)的全人單抗patritumab通過可切割四肽連接子與DXd偶聯(lián)而成，DAR為7.8∶1[36]。2022年ASCO大會公布的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究U31402-A-J101（NCT02980341）初步結(jié)果顯示，HER3-DXd在經(jīng)多線治療的晚期乳腺癌各亞型中均顯示出持久的抗腫瘤活性，包括HR陽性/HER2陰性（HER3高或低表達，ORR為30%，中位PFS為7.4個月）和TNBC（均為HER3高表達，ORR為23%，中位PFS為5.5個月）[37]。在U3-1402不同劑量（4.8 或6.4 mg · kg-1）組觀察到類似的安全性：64.6%的低劑量組患者經(jīng)歷了3級或以上的TRAE，主要是骨髓抑制和胃腸道毒性；約7%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病，大多數(shù)為1級和2級[37]。在一項機會窗研究（SOLTI-1805 TOT-HER3）中，單劑量U3-1402（6.4 mg · kg-1）用于治療初治HR陽性/HER2陰性的早期乳腺癌時ORR為45%。此外，U3-1402可誘導(dǎo)免疫相關(guān)基因[如程序性細胞死亡1（PD-1）、CD8a和CD19]的表達，并抑制增殖相關(guān)基因[38]。

3.2 以滋養(yǎng)層細胞表面抗原2為靶點的抗體藥物偶聯(lián)物

Trop-2是一種膜表面糖蛋白，作為調(diào)節(jié)因子，Trop-2主要參與非錨定依賴性細胞生長和腫瘤的干細胞樣特征轉(zhuǎn)化，在TNBC和HR陽性/HER2陰性乳腺癌亞群中過表達。Trop-2參與腫瘤進展，但并非顯性致癌基因[39]。

戈沙妥珠單抗（SG，又稱IMMU-132）是FDA于2020年批準的首款以Trop-2為靶點的ADC，可選擇性遞送伊立替康的活性代謝物SN-38，DAR為7.6∶1[40]。SG的可裂解連接子CL2A不依賴于特異性酶促裂解，在血液中可保持穩(wěn)定；到達病灶后，SG在腫瘤細胞溶酶體作用下釋放細胞毒藥物，通過再透膜方式殺傷臨近腫瘤細胞；SG與Trop-2受體結(jié)合后在酸性的腫瘤微環(huán)境中水解釋放SN-38，通過雙釋放機制產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)。IMMU-132-01研究的Ⅰ/Ⅱ期籃式試驗首次驗證了SG在經(jīng)多線治療的晚期TNBC患者中的陽性結(jié)果，共有108名轉(zhuǎn)移性TNBC患者參與此項研究，1/3的患者達到了腫瘤緩解（3例完全緩解，33例部分緩解），CBR為45.4%，中位PFS為5.5個月，中位OS為12個月[41]。關(guān)鍵性的Ⅲ期臨床試驗ASCENT也顯示SG在接受過二線以上系統(tǒng)化療的TNBC患者中的積極結(jié)果，SG與TPC相比，可顯著改善患者的ORR（35%vs5%），使得中位PFS延長到傳統(tǒng)化療的3倍以上（5.6個月vs1.7個月）、中位OS也延長到2倍以上（12.1個月vs6.7個月）[42]，疾病進展和死亡風險分別降低61%和52%。通過回顧性評估和分析局部HER2 IHC狀態(tài)，在123例HER2低表達MBC人群中，SG組的中位PFS（6.2個月vs2.9個月）和中位OS（14.0個月vs8.7個月）均優(yōu)于TPC組[43]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，2021年4月，SG獲得了FDA對既往至少接受2種治療方案并發(fā)生轉(zhuǎn)移的TNBC的完全批準[44]。隨后，中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）也于2022年批準SG用于轉(zhuǎn)移性TNBC二線及以上治療。

Ⅲ期臨床研究TROPiCS-02進一步探索SG在既往接受過至少二線、但不超過四線化療且CDK4/6抑制劑經(jīng)治的內(nèi)分泌耐藥的HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者中的療效和安全性。在HER2低表達亞組中，與化療組相比，SG組中位PFS延長1.6個月（5.8個月vs4.2個月），中位OS提高3.9個月（15.4個月vs11.5個月）[45]。在Trop-2高表達（H評分≥100）和Trop-2低表達（H評分＜100）亞組之間，SG相比于TPC均有PFS和OS的生存結(jié)局獲益，即Trop-2表達水平尚不能明確地預(yù)測SG的臨床療效。

4 抗體藥物偶聯(lián)物在乳腺癌中臨床應(yīng)用

ADCs的療效和不良反應(yīng)取決于多種因素，包括抗原靶標親和力、細胞毒性有效載荷的效價和數(shù)量以及連接子的選擇和偶聯(lián)技術(shù)。然而，設(shè)計一個理想的ADC尚無明確的關(guān)鍵決定因素。以HER2為靶點的ADCs的開發(fā)在乳腺癌領(lǐng)域中開始時間更早，研發(fā)管線更多，但目前與生物標志物無關(guān)的抗原如Trop-2和HER3也成為ADCs研究的重要新靶點。ADCs在HER2低表達乳腺癌患者中相關(guān)臨床研究較常見（見表1）。

表1 抗體藥物偶聯(lián)物在HER2低表達晚期乳腺癌中研究情況Table 1 Progress of clinical research on ADCs in HER2-low metastatic breast cancer

目前，隨著T-DXd獲批用于HER2低表達MBC，以及SG獲批用于HR陽性/HER2陰性和轉(zhuǎn)移性TNBC，ADCs正在逐步擴大適應(yīng)證患者群，顯示了HER2低表達乳腺癌領(lǐng)域的重大進展，可能預(yù)示ADCs進入一個不依賴于傳統(tǒng)生物標志物的新時代。隨著越來越多的ADCs被開發(fā)和引入，考慮到基于抗體靶標與載荷的潛在交叉耐藥性，ADCs的最佳用藥順序仍不確定，序貫使用不同的ADCs是否可以觀察到類似水平的活性？不同靶點的ADCs能否做好排兵布陣，取得更好的療效？2023年ASCO會議上一項來自美國哈佛醫(yī)學院的單中心回顧性小樣本研究納入接受過2種ADCs（ADC1、ADC2）治療的晚期乳腺癌患者，排除了HER2陽性患者，旨在評估在HR陽性/HER2陰性和轉(zhuǎn)移性TNBC患者中接受一種ADC治療后再次使用另一種ADC的有效性及安全性，結(jié)果顯示，在抗體靶標改變時，交叉耐藥率較低，且相比SG序貫T-DXd模式，T-DXd序貫SG模式的PFS整體獲益更佳[46]。目前，關(guān)于T-DXd和SG在HR陽性/HER2低表達或陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的最佳選擇策略尚缺乏實證研究。首先，對于晚期HR陰性/HER2低表達或TNBC患者，DESTINY-Breast04和ASCENT試驗在具體臨床實踐中的實施值得進一步討論。DESTINYBreast04試驗僅包括63例HR陰性/HER2低表達患者，且既往僅接受過一線或二線化療，而ASCENT試驗中包括了235例HR陰性/HER2低表達和TNBC患者，且相較于DESTINY-Breast04中的入組患者接受了更多的預(yù)處理，既往中位治療線數(shù)為四線。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，2023 ESMO低表達乳腺癌專家共識建議，在轉(zhuǎn)移性HR陰性/HER2低表達和TNBC患者治療中，在T-DXd之前給予SG更加有效，因此，SG應(yīng)優(yōu)先作為首選治療方案。其次，考慮到HER2和ER信號傳導(dǎo)通路的相互干擾，在HR陽性/HER2低表達或陰性MBC中的ADCs的應(yīng)用似乎更為復(fù)雜。2023ESMO低表達乳腺癌專家共識建議，對于內(nèi)分泌難治或有內(nèi)臟危象的特定患者群體，在T-DXd和SG均可選的情況下，應(yīng)優(yōu)先考慮T-DXd。總之，以驅(qū)動基因和以非驅(qū)動基因為靶點的這2類ADCs相互補充，交叉驗證。未來還需要進一步的研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)并識別臨床耐藥機制，以指導(dǎo)基于ADCs的治療方案的最佳排序。

與大多數(shù)細胞毒性藥物一樣，由于耐藥的出現(xiàn)，ADCs作為單一療法的客觀反應(yīng)持續(xù)時間或臨床獲益是有限的。對于不同的細胞毒性藥物，兩者之間作用機制不同，可避免交叉耐藥。ADCs與不同抗腫瘤機制的藥物聯(lián)用可以起到協(xié)同增效的作用[47]。與ADCs組合最有吸引力的“合作伙伴”是那些對腫瘤細胞或其微環(huán)境提供相加或協(xié)同作用而沒有不可接受的重疊毒性的藥物。其中，以免疫檢查點抑制劑、酪氨酸激酶誘導(dǎo)劑及抗血管生成藥物為代表[48]，其組合治療模式正在臨床前模型和臨床試驗中積極探索，有利于整合和優(yōu)化現(xiàn)有臨床治療選擇，可能成為ADCs未來的發(fā)展方向。

5 結(jié)語與展望

HER2低表達定義的出現(xiàn)打破了傳統(tǒng)的HER2非陽性即陰性的分類，HER2低表達乳腺癌已成為獨立的治療亞型。乳腺癌領(lǐng)域是ADCs藥物研發(fā)的主戰(zhàn)場，目前的循證證據(jù)尚不能確定HER2靶向ADCs和Trop-2、HER3靶向ADCs的最佳應(yīng)用順序，在臨床實踐中，需根據(jù)入組患者特征、ADCs的毒副反應(yīng)和患者的耐受情況等因素，進行個體化治療選擇。然而，ADCs領(lǐng)域也存在亟待解決的問題，如部分ADCs的不良反應(yīng)較化療藥物嚴重，探索ADCs預(yù)后預(yù)測的有效生物標志物，尋找乳腺癌患者中潛在的ADCs治療獲益者等，也均是未來臨床應(yīng)用中的重要研究方向。