王雪純 李秀敏 苗明三

(河南中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥科學院,鄭州,450046)

藥物歸經(jīng)不是孤立的,與其性味勢必相得益彰,在臨床應(yīng)用中也有藥物引經(jīng)、直達病位等不同[1]。檢索各數(shù)據(jù)平臺,發(fā)現(xiàn)目前中藥歸經(jīng)研究多針對某一疾病、某類中藥等,針對中藥大樣本歸經(jīng)的研究較少。為彌補研究空白,本文納入臨床應(yīng)用頻率較高的中藥,通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),探討中藥歸經(jīng)、功效及五臟疾病之間的關(guān)系,以及在《中醫(yī)內(nèi)科學》中治療五臟疾病使用的高頻核心藥物的量效關(guān)系,以期為中藥數(shù)據(jù)的歸納匯聚增添多樣性,挖掘中藥應(yīng)用的內(nèi)部聯(lián)系和規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索《中藥學》(衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材)、《中藥大辭典》(2006年第二版)、中藥查詢網(wǎng)(http://www.zhongyoo.com)。

1.2 檢索策略 以《中藥學》為檢索源、《中醫(yī)內(nèi)科學》臟腑系列疾病常用方為限定,《中藥大辭典》統(tǒng)一藥物名稱。

1.3 納入標準 《中藥學》和《中醫(yī)內(nèi)科學》疾病代表方共同包含的藥物。

1.4 排除標準 1)同種藥物名稱不同者;2)同種藥物因炮制方法改變而名稱不同但歸經(jīng)仍相同者;3)附藥。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫建立 用Microsoft Office Excel 365專業(yè)版本軟件記錄所獲得中藥,建立原始數(shù)據(jù)庫。一級數(shù)據(jù)庫:《中藥學》中包含的中藥的名稱、類別、歸經(jīng)。二級數(shù)據(jù)庫:《中醫(yī)內(nèi)科學》各論中,肺、心、脾胃、肝膽、腎臟腑系統(tǒng)疾病下代表方劑的藥物名稱、分類、歸經(jīng)。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 參考《中藥大辭典》規(guī)范藥物名稱,如“生地黃”“干地黃”規(guī)范為“地黃”,“木芙蓉葉”規(guī)范為“芙蓉葉”,“敗醬草”規(guī)范為“敗醬”,“三丫苦”規(guī)范為“三叉虎”。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用Microsoft Office Excel 365對已錄入藥物的歸經(jīng)進行統(tǒng)計,并分析不同歸經(jīng)的中藥類別、和功效分布情況。分別應(yīng)用統(tǒng)計軟件Clementine12.0和IBM SPSS Statistics 21對頻次≥24次的高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和系統(tǒng)聚類分析。

1.7 高頻中藥配伍規(guī)律與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法 使用Clementine12.0統(tǒng)計軟件進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,建模使用Apriori算法[5]。支持度指前項中藥和后項中藥在同一五臟疾病中同時出現(xiàn)的頻率,置信度指前項中藥出現(xiàn)時后項中藥出現(xiàn)的概率,設(shè)置提升度均≥1,以此條件分析的結(jié)果具有統(tǒng)計學意義,提升度越高表明前項與后項的關(guān)聯(lián)度越強[6]〔MERGEFORMAT。設(shè)置最低條件支持度30.0,最小規(guī)則置信度80.0%,選擇最大前項數(shù)3,分析高頻中藥(頻次≥24次)。

1.8 高頻中藥聚類分析方法 使用IBM SPSS Statistics 21統(tǒng)計軟件對本文所統(tǒng)計治療五臟疾病常用藥物中的高頻中藥(頻次≥24次)進行系統(tǒng)聚類分析并繪制使用平均聯(lián)接(組間)的樹狀圖。

2 結(jié)果

2.1 中藥納入分析結(jié)果 獲得歸屬于肺經(jīng)、大腸經(jīng)、胃經(jīng)等12條經(jīng)脈的中藥共計461味,經(jīng)排除篩選后納入454味中藥。整理《中醫(yī)內(nèi)科學》,共獲得2 438味次中藥,經(jīng)剔除重復藥物和《中藥學》(一級數(shù)據(jù)庫參照書)未出現(xiàn)的藥物后納入249味中藥。見圖1。

圖1 中藥納入分析結(jié)果

2.2 中藥歸經(jīng)分布情況 《中藥學》符合納入標準的中藥共收錄454味,頻次排前3的歸經(jīng)分別為肝經(jīng)(18.29%)、肺經(jīng)(15.94%)和胃經(jīng)(14.43%)。依據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果,入肝經(jīng)藥清熱、祛風濕、活血化淤功效較多,入肺經(jīng)藥化痰止咳平喘、清熱、解表功效較多,入胃經(jīng)藥清熱、理氣、解表功效較多。其余頻次排名為脾經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)、大腸經(jīng)、膀胱經(jīng)、小腸經(jīng)、膽經(jīng)、心包經(jīng)、三焦經(jīng)。

2.3 不同歸經(jīng)中藥的種類分布情況 按照不同歸經(jīng)中藥進行藥物種類分析,其中植物藥入12條經(jīng)總頻次916次;動物藥入10條經(jīng)總頻次90次;礦物藥入10條經(jīng)總頻次62次。植物藥歸經(jīng)(頻次≥100次)主要為肝經(jīng)(186次)、肺經(jīng)(150次)、胃經(jīng)(128次)、脾經(jīng)(111次)、腎經(jīng)(100次)。動物藥歸經(jīng)(頻次≥10次)主要為肝經(jīng)(32次)、腎經(jīng)(16次)、心經(jīng)(10次)。礦物藥歸經(jīng)(頻次≥10次)主要為肝經(jīng)(17次)、胃經(jīng)(10次)。見圖2。

圖2 不同歸經(jīng)中藥的種類分布情況

2.4 不同中藥歸經(jīng)的功效頻次分布情況 不同歸經(jīng)藥物涉及功效總頻次為1077次,將歸經(jīng)按照功效總頻次降序排列[2],可以看到入肝經(jīng)的功效頻次最大,其次是肺胃二經(jīng),其中入肝經(jīng)的藥物多具有清熱、祛風濕、活血化瘀、止血、補虛等功效;入肺經(jīng)的中藥多具有化痰止咳平喘、清熱、解表、補虛等功效,肺經(jīng)藥物涉及功效最多,為21種;入胃經(jīng)的藥物多具有清熱、理氣、解表和補虛的功效。見表1。

2.5 五臟疾患與藥物歸經(jīng)

2.5.1 高頻單味中藥歸經(jīng)分析和頻次統(tǒng)計 經(jīng)過《中醫(yī)內(nèi)科學》五臟病代表方劑對藥物的再次篩選侯[3-4],獲得249味中藥。前3位歸經(jīng)為肝經(jīng)、肺經(jīng)和胃經(jīng)。見表2及圖3。由圖3可看出入肝經(jīng)藥頻次最高,近入心經(jīng)藥頻次的1.7倍,近入心包經(jīng)藥物的36倍。提示此3條歸經(jīng)相關(guān)聯(lián)的常用單味兒中藥在治療相關(guān)臟腑疾病時效果顯著作用明顯,因而在臟腑發(fā)病時多用此三條經(jīng)脈涉及的單味藥,同時體現(xiàn)了肝、肺、胃三臟腑之間關(guān)聯(lián)緊密也為各自證明肝藏血、肺主氣、脾胃為生化之源。

表2 五臟系統(tǒng)疾病常用中藥歸經(jīng)情況

圖3 五臟常用中藥歸經(jīng)頻次情況

按治療五臟疾病計數(shù)共254個證型,其中單味中藥頻次≥24次為高頻中藥占比10%,有25味,其出現(xiàn)頻次占比所有證型的藥物總頻次(2305次)高達44%。分析結(jié)果顯示高頻藥前5位為甘草、茯苓、陳皮、白術(shù)、當歸。見圖4。

圖4 高頻中藥五臟疾病統(tǒng)計和中藥頻次分布

2.5.2 高頻中藥配伍規(guī)律與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對所得高頻中藥進行配伍規(guī)律分析,放在方法中得到了67組核心藥對,348組三階藥物組合,428組四階藥物組合。為進一步挖掘治療五臟疾患常用藥物之間不同配伍的關(guān)聯(lián)規(guī)則，減少因某些中藥應(yīng)用的偶然性導致的出現(xiàn)頻率低卻產(chǎn)生極大提升度的情況，同時避免某種藥物出現(xiàn)的頻率過多而沒有代表性，故再次限定頻次≥24，設(shè)置最小規(guī)則置信度100.0%，選擇最大前項數(shù)3，又因甘草在大量經(jīng)方配伍中為輔佐藥，不做主藥，故在建模前刪除字段“甘草”后得到37組。見表3～4。藥物組合順序按照提升度降序排列。分析結(jié)果顯示，其中陳皮-半夏-當歸的支持度最高。最終輸出五臟疾病中使用的高頻藥物關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)化分析圖見圖5。如圖5所示，陳皮關(guān)聯(lián)最強的藥物為甘草、半夏、白術(shù)、茯苓，與半夏關(guān)聯(lián)最強對藥物為甘草、澤瀉、白術(shù)、茯苓、陳皮,與甘草關(guān)聯(lián)最強的藥物為當歸、山茱萸、半夏、五味子、生姜、陳皮、附子、遠志、石菖蒲、茯苓。

表3 治療五臟疾患的2味、3味中藥關(guān)聯(lián)性分析

表4 治療五臟疾患的4味中藥關(guān)聯(lián)性分析

圖5 五臟疾患高頻藥物(頻次≥24)關(guān)系復雜網(wǎng)絡(luò)化分析

2.5.3 高頻中藥劑量情況 將關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果中出現(xiàn)的21味中藥[7],根據(jù)疾病不同證型對應(yīng)的經(jīng)典名方治療劑量進行總結(jié),另與《中華人民共和國藥典(一部)》(2020年版)規(guī)定的經(jīng)方藥物劑量進行對比放方法中。見表5。經(jīng)典名方劑量總區(qū)間多處于5～30 g附近,而當代藥典劑量范圍處于30～180 g附近,是經(jīng)典名方的6倍。

表5 關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物應(yīng)用劑量情況(g)

2.5.4 高頻中藥聚類分析 對高頻中藥進行聚類分析,分析結(jié)果以圖中藍色基線所示,放方法中共得到6類聚類中藥組合,類1:陳皮、半夏、甘草、茯苓、白術(shù);類2:生姜、黃連;類3:黃芩、梔子;類4:澤瀉、附子、山茱萸、熟地黃、遠志、石菖蒲、人參、五味子;類5:當歸、地黃、黃芪、白芍、川芎、柴胡、香附;類6:麥門冬。見圖6。

圖6 高頻藥物間(頻次≥24次)系統(tǒng)聚類樹狀圖

3 討論

藥物對機體臟腑的選擇性作用突出的彰顯了中藥的歸經(jīng)理論特點,如歸肝經(jīng)的中藥主要作用于心血管和造血系統(tǒng);歸胃經(jīng)的藥物主要作用于消化系統(tǒng);歸肺經(jīng)的藥物主要作用于呼吸系統(tǒng)[2-3]。統(tǒng)計結(jié)果,中藥歸經(jīng)與藥物基源有一定的相關(guān)性。諸藥皆以入肝經(jīng)頻次最多,進一步充實了臨床用藥首關(guān)效應(yīng)的原理。胃為倉廩之官,主納水谷,脾為濕土,土濕則滋養(yǎng)萬物,脾潤則長養(yǎng)臟腑,植物藥多入肝經(jīng)、脾經(jīng)和胃經(jīng)正體現(xiàn)了藥食同源,先入脾胃后滋養(yǎng)五臟周身。本研究在前期數(shù)據(jù)庫錄入時發(fā)現(xiàn),歸經(jīng)與藥物的藥理作用和有效化學成分也有較深的關(guān)聯(lián)意義,如歸肺經(jīng)有效化學成分中揮發(fā)油和黃酮類的頻數(shù)較高,有研究表明,揮發(fā)油和黃酮類化合物具有抗菌抗炎、解熱鎮(zhèn)痛解痙和免疫增強的藥理作用,對于改善咳喘類癥狀效果明顯[8];入心經(jīng)有效化學成分出現(xiàn)頻數(shù)較高的是萜類和黃酮類,數(shù)據(jù)證實在臨床中萜類和黃酮類藥物為治療冠心病與動脈硬化、心力衰竭與高血壓等病的常用藥[9-10]。人的機體是動態(tài)平衡的,中藥在人體內(nèi)部起作用的方式和過程復雜多樣,現(xiàn)代藥理學研究的中藥單一因素與治療疾病之間的關(guān)系往往需要時間建立,因此其功效不可單純以有效成分概括[11]。本文重點挖掘了中藥的歸經(jīng)分布情況、中藥歸經(jīng)與功效的相關(guān)性、高頻藥物的應(yīng)用劑量及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則和系統(tǒng)聚類結(jié)果。

3.1 頻次統(tǒng)計結(jié)果分析 藥物歸經(jīng)從本質(zhì)說,是對藥物某種臨床作用在中醫(yī)藥方面的理論解釋和歸類總結(jié)。歸經(jīng)相同的藥物,往往也具有類似的功效[11]。頻次分析的結(jié)果表明,涵蓋功效類別最多的是歸肺經(jīng)的中藥,而功效總頻次最多的是歸肝經(jīng)的中藥,治療五臟病的常用藥也是歸肝經(jīng)最多肺經(jīng)其次,“凡周身之血總視血海為治亂,血海不擾,則周身之血無不隨之而安,肝經(jīng)主其部分,故肝主藏血焉”有引號的只能用1篇文獻[12],然藥物歸肝經(jīng)時涵蓋功效總頻次雖多,其中功效頻次較多的仍不外乎清熱、祛風濕、活血化瘀、止血、補虛;“肺為乾金,象天之體,又名華蓋,五臟六腑之氣,皆能上熏于肺以為病”有引號的只能用1篇文獻[13],肺主氣,既主呼吸之氣又主周身之氣,故藥物入肺經(jīng)多具有治其本體化痰止咳平喘的功效又多有清熱、解表、補虛的功效,肝肺共同作用更多體現(xiàn)在氣機升降推動氣血津液運行方面。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出共20組兩味和三味藥物組合,關(guān)聯(lián)度強度最高,支持度排名最高的藥對分別是白術(shù)-黃連(補虛藥-清熱藥)、陳皮-半夏-當歸(理氣藥-化痰止咳平喘藥-補虛藥)。治療五臟疾患的藥對、3味中藥組合關(guān)聯(lián)性分析中支持度最高的依然是前3味中藥組合起來的藥對陳皮-半夏-當歸。以上藥對大量出現(xiàn)在各類經(jīng)方中,如《太平惠民和劑局方》中的“二陳湯”其藥物組成為半夏、橘紅、白茯苓和甘草,為治濕痰證之基礎(chǔ)方[14],主要在燥濕化痰的同時輔以理氣和健脾利濕,苦辛之中少佐酸收,散收相合,燥濕化痰而不傷氣津,具有燥濕理氣祛已生之痰、滲濕健脾杜生痰之源的配伍特點。中4味中藥組合陳皮-半夏-當歸-茯苓(理氣藥-化痰止咳平喘藥-補虛藥-利水滲濕藥)支持度最高為37.5%,根據(jù)該4味中藥組合不單單只出現(xiàn)在某一疾病的治療中,在五臟病的治療中均為常用藥物組合。此藥對再加天麻和甘草則可組成名方“半夏白術(shù)天麻湯”,該方為治風痰眩暈、頭痛之經(jīng)典名方,出自《醫(yī)學心悟》,群藥配伍風痰并治,肝脾同調(diào),標本兼顧。系統(tǒng)聚類結(jié)果也恰好吻合,在系統(tǒng)聚類分析中得到的6類新藥組合中為首的一類藥物便是陳皮、半夏、白術(shù)、茯苓、甘草。

3.3 應(yīng)用劑量結(jié)果分析 以治療五臟病經(jīng)典名方為參照對既定中藥的應(yīng)用劑量進行統(tǒng)計,并與現(xiàn)代應(yīng)用范圍作對照,參照標準為《中華人民共和國藥典(一部)》(2015年版)。藥典所收錄成方為中成藥而非湯劑,根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果可知中成藥的藥物平均劑量均高于經(jīng)典名方中藥物應(yīng)用的平均劑量。但在藥方中存在個例,如治療脾胃疾病中的泄瀉時,名方“參苓白術(shù)散”(出自《太平惠民和劑局方》)的茯苓劑量為1 000 g,在同樣配方“參苓白術(shù)丸”里藥典對茯苓的規(guī)定劑量為100 g,此處可見藥典的規(guī)定范圍更狹窄也更安全。藥物應(yīng)用劑量多與君臣佐使、患者胃氣、病癥有關(guān)[15]。藥物劑量的變化會使君臣佐使變化的同時還會改變藥方的功用主治,如治療五臟疾病時選取的經(jīng)典名方中茯苓、白術(shù)兩味藥物應(yīng)用劑量范圍最大,均為3～1 000 g,茯苓用于治療哮病緩解期的肺脾氣虛證時小劑量3 g(《太平惠民和劑局方》六君子湯)可甘淡補脾,用于治療泄瀉久瀉脾胃虛弱證時大劑量1 000 g(《太平惠民和劑局方》參苓白術(shù)散)可健脾滲濕平補脾胃之氣;白術(shù)用于治療不寐的心脾不足證時小劑量3 g(《正體類要》歸脾湯)可益氣健脾,用于治療肺癆的氣陰耗傷證時大劑量1 000 g(《太平惠民和劑局方》參苓白術(shù)散)可健脾補氣培土生金。

3.4 系統(tǒng)聚類結(jié)果分析 聚類一方面是從觀測到的不同個案對象的眾多特征中尋找共同特征,另一方面,聚類在處理抽象變量時,利用彼此獨立而又具有代表性的未知變量能夠做出探索性的聚類,對獲取新知有著重大意義[16]。本研究通過系統(tǒng)聚類分析共得到6類創(chuàng)新組方。C1:陳皮、半夏、甘草、茯苓、白術(shù),五味藥均入脾經(jīng),代表方有“補氣運脾湯”“藿香正氣散”,陳皮、半夏、甘草又同時入肺經(jīng),代表方有治療肺脾氣虛證的“六君子湯”,治療肺腎兩虛證的“生脈地黃湯”和“金水六君煎”。C2:生姜、黃連二者均入脾經(jīng)和胃經(jīng),生姜具有解表散寒、溫中止嘔、化痰止咳的功效,黃連可以清熱燥濕、瀉火解毒,同用共奏辛開苦降、寒熱并調(diào)的特點,可以治療脾虛濕滯,寒熱互結(jié)證。C3:黃芩、梔子,均為清熱藥,多次組合應(yīng)用在“黃連解毒湯”“龍膽瀉肝湯”“防風通圣散”等經(jīng)典名方中。C4:澤瀉、附子、山茱萸、熟地黃、遠志、石菖蒲、人參、五味子,偏重于入肝經(jīng)腎經(jīng)和心經(jīng),合用時藥效體現(xiàn)出補益肝腎、寧心安神、陰陽并補、開化同施、上下并治的特點。C5:當歸、地黃、黃芪、白芍、川芎、柴胡、香附,偏重于氣血雙補、陰陽并補,同時川芎香附合用可和血止痛。

綜上所述,中藥歸經(jīng)理論作為中醫(yī)學的重要組成部分,源于臨床實踐,反過來可指導組方用藥,對臨床選擇用藥有著重要指導意義。雖然歸經(jīng)理論是古代中醫(yī)整體觀念不可分割的一部分,與現(xiàn)代的微觀審查有著一定的差異性[11],但歸經(jīng)引導用藥的實用性是不言而喻的,且與現(xiàn)代藥理在體內(nèi)的作用定位殊途同歸。同樣,中藥歸經(jīng)雖然是中藥學理論不可或缺的組成部分,理論較強內(nèi)涵豐富,但是不可避免的仍存在一些局限性,如相對來說更適用于臟腑辨證或經(jīng)絡(luò)辨證中,而在體表外用藥時借鑒意義則不大[17]。我們要用規(guī)范化標準化的方式去不斷挖掘文獻整理歸納中藥歸經(jīng)理論的本質(zhì),與現(xiàn)代技術(shù)融合,更好地應(yīng)用于臨床。

利益沖突聲明:無。