孫寧宇 尹 萍 張志航 苑麗華 程 諾 夏 燁 張武文 童國慶

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,上海,201203)

不孕癥有多種發(fā)病原因,包括子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis,EMS)、排卵障礙、輸卵管因素、免疫性因素等[1],不孕女性在懷孕困難的同時通常會合并痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、抑郁和焦慮等其他臨床癥狀。輔助生殖技術(shù)(Assisted Reproductive Technology,ART)的應(yīng)用明顯提高了臨床妊娠率[2],然而,在控制性超促排卵(Controlled Ovarian Hyperstimulation,COH)過程中患者可能會出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂、卵巢過度刺激綜合征(Ovarian Hyperstimulation Syndrome,OHSS)等問題[2-3],且痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、失眠、心煩等癥狀也不能改善,甚至可能加重[4]。西藥在緩解此類臨床癥狀方面具有一定的局限性,而中醫(yī)藥在治療痛經(jīng)、調(diào)理月經(jīng)、調(diào)養(yǎng)情志病等方面有其獨特優(yōu)勢。因此,中醫(yī)藥在輔助生殖領(lǐng)域的應(yīng)用是目前的研究熱點。

《圣濟(jì)總錄》中記載“婦人所以無子,由于沖任不足,腎氣虛寒故也”[5],闡明了不孕癥的基本病機。中醫(yī)認(rèn)為不孕癥主要由腎中精氣不足、肝氣郁結(jié)及沖任氣血失調(diào)導(dǎo)致[6],因此,補益腎氣、疏肝解郁、調(diào)理沖任是治療不孕癥的關(guān)鍵。小柴胡湯原方由柴胡半斤、黃芩三兩、人參三兩、半夏半升、甘草三兩、生姜三兩及大棗十二枚組成[7],方證病機為少陽樞機不利,邪在半表半里,功效為和解表里,樞轉(zhuǎn)少陽,實則是調(diào)暢氣機,燮理陰陽,正合不孕癥肝郁氣滯之病機。

針對不孕癥“肝郁氣滯”的基本病機,結(jié)合醫(yī)圣張機在《傷寒雜病論》中提出的“有柴胡證,但見一證便是,不必悉具”這一理論[7],近現(xiàn)代醫(yī)家對小柴胡湯的臨床治療作用進(jìn)行發(fā)掘,發(fā)現(xiàn)其對不孕癥及其相關(guān)疾病的療效顯著。本文對小柴胡湯治療不孕癥及其相關(guān)疾病的臨床經(jīng)驗及基礎(chǔ)實驗研究進(jìn)行了總結(jié),現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 小柴胡湯治療不孕癥及其相關(guān)疾病的臨床和基礎(chǔ)研究

盆腔炎、EMS、多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS)及高泌乳素血癥等疾病是導(dǎo)致不孕的重要原因[1],治療此類原發(fā)疾病對不孕癥的治療具有重要意義。

1.1 小柴胡湯治療盆腔炎 盆腔炎性疾病后遺癥包括輸卵管阻塞、輸卵管積水等,因盆腔炎未得到及時系統(tǒng)診療而獲得,是導(dǎo)致不孕的主要因素之一[1]。對于有生育要求的盆腔炎性疾病后遺癥患者來說,不使用西醫(yī)手術(shù)治療,而僅僅采用中藥治療的方法獲得治愈,可以減輕患者的痛苦,具有十分重要的臨床價值。叢慧芳教授認(rèn)為盆腔炎的發(fā)病根本為正虛邪戀,因此使用小柴胡湯疏肝解郁,調(diào)暢氣機,恢復(fù)樞機的動態(tài)平衡[8]。張瑾[9]使用小柴胡湯合并當(dāng)歸芍藥散治療了43例盆腔炎性疾病后遺癥患者,共治愈30例,總有效率達(dá)93.00%,驗證了小柴胡湯對盆腔炎治療的有效性。

1.2 小柴胡湯治療EMS EMS是導(dǎo)致不孕的重要發(fā)病原因之一,其主要的臨床表現(xiàn)有腹痛、月經(jīng)量過多等,異位的子宮內(nèi)膜可以分泌激素并在盆腔內(nèi)引發(fā)急、慢性炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂、盆腔粘連、腹痛等癥狀[10]。陳璐和周忠明[11]建立EMS大鼠模型,發(fā)現(xiàn)小柴胡湯能使異位內(nèi)膜體積顯著減小,并且抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix Metalloproteinase 9,MMP-9)和基質(zhì)金屬蛋白酶-2(Matrix Metalloproteinase 2,MMP-2)的mRNA和蛋白表達(dá)。此外,潘麗和鄭輝[12]發(fā)現(xiàn)小柴胡湯可以使大鼠異位子宮內(nèi)膜中環(huán)氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)和細(xì)胞色素P450芳香化酶Cytochrome P450 aromatase,P450 Arom)的表達(dá)下調(diào),從而抑制異位組織雌激素的分泌,以此來達(dá)到治療EMS的目的。

1.3 小柴胡湯治療PCOS PCOS以排卵障礙和高雄激素血癥為臨床特征,在中醫(yī)學(xué)中屬于“閉經(jīng)”“不孕癥”的范疇,其病機多為氣郁脾虛,痰瘀內(nèi)阻[13]。陳曉偉等[14]以《傷寒雜病論》六經(jīng)氣化學(xué)說為指導(dǎo),以“開闔樞”為理論依據(jù),提出了使用小柴胡湯和解少陽及當(dāng)歸芍藥散開太陰、樞少陰恢復(fù)PCOS氣化功能,以治療此病。施燕[15]納入了40例PCOS患者,觀察組僅使用小柴胡湯進(jìn)行治療,對照組使用達(dá)英-35進(jìn)行治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組和對照組的總有效率分別為85.0%和67.5%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

1.4 小柴胡湯治療高泌乳素血癥所致的不孕癥 馮崇廉教授認(rèn)為高泌乳素血癥的病機關(guān)鍵以肝郁脾虛為主,肝經(jīng)郁熱上沖而致乳脹而溢,故采用小柴胡湯化裁疏肝理氣,回乳消脹,以治療高泌乳素血癥所致的不孕[16]。同時,馮教授還運用小柴胡湯治療免疫性不孕,認(rèn)為其證屬體內(nèi)不和,治療宜用和法,故使用小柴胡湯和解少陽,疏解氣機。

2 小柴胡湯緩解不孕癥相關(guān)癥狀

不孕癥患者常伴痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、焦慮抑郁等癥狀,可能由EMS、PCOS等原發(fā)病引起,也可能在COH治療過程中產(chǎn)生,給患者的生活造成極大不便。小柴胡湯在治療痛經(jīng)、調(diào)理月經(jīng)和情志方面療效顯著。

2.1 小柴胡湯治療痛經(jīng) 痛經(jīng)可由多種婦科疾病引起,如EMS、子宮腺肌癥、盆腔炎等,這些疾病常誘發(fā)不孕癥。痛經(jīng)的病機主要以瘀血為主,但臨床多見因虛致實或是虛實夾雜,張介賓在《景岳全書·婦人規(guī)》中就提出:“凡婦人經(jīng)行作痛,挾虛者多,全實者少。”[17]小柴胡湯的或然癥中便有“腹中痛”一條。馮建春教授認(rèn)為,痛經(jīng)的病機多為肝郁脾虛、氣血失調(diào),故善用小柴胡湯合湯紅四物湯調(diào)理肝脾以治療痛經(jīng)[18]。馮海泉[19]的研究隨機納入了36例氣滯血瘀型的原發(fā)性痛經(jīng)患者,觀察組口服小柴胡湯加減治療,對照組口服布洛芬治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組有效率分別為94.44%和77.78%,觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05),說明小柴胡湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床療效明顯優(yōu)于布洛芬。李紅霞[20]納入136例原發(fā)性痛經(jīng)患者,發(fā)現(xiàn)小柴胡湯觀察組效果優(yōu)秀率顯著高于對照組,并且痛經(jīng)康復(fù)時間顯著短于對照組,說明小柴胡湯不僅可以緩解痛經(jīng)患者的癥狀,并且可以促進(jìn)其康復(fù)。劉道新[21]建立了疼痛小鼠模型,發(fā)現(xiàn)減味小柴胡湯可以降低小鼠血清中白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)含量,以起到抗炎、鎮(zhèn)痛作用,為小柴胡湯治療原發(fā)性痛經(jīng)提供了實驗研究基礎(chǔ)。

2.2 小柴胡湯治療月經(jīng)不調(diào) 《女科正宗·廣嗣總論》言:“男精壯而女經(jīng)調(diào),有子之道也?！盵22]由此可見,女子月經(jīng)正常是受孕的必備條件之一。對于月經(jīng)不調(diào)的女性而言,若想受孕,必先調(diào)經(jīng)。

月經(jīng)不調(diào)可分為月經(jīng)先期、月經(jīng)后期、閉經(jīng)、月經(jīng)先后不定期和崩漏等,西醫(yī)認(rèn)為,多種疾病可導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào),如PCOS可以導(dǎo)致月經(jīng)后期或閉經(jīng),子宮腺肌癥、EMS可以導(dǎo)致月經(jīng)過多。而中醫(yī)認(rèn)為,情志失?？捎绊懜问栊构δ?肝氣郁結(jié)則可以導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)的發(fā)生。小柴胡湯除了可以和解少陽之外,亦可疏解氣機,從而起到調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的作用。劉渡舟教授認(rèn)為,女子以肝為先天,肝藏血,以血為體,故女子月經(jīng)病易出現(xiàn)肝郁血虛之證型,小柴胡湯走氣分而未及血分,因此在治療方面使用小柴胡湯結(jié)合四物湯疏肝養(yǎng)血以調(diào)經(jīng)[23]。聶惠民教授提出了“百病皆生于郁”的觀點,并以解郁調(diào)經(jīng)作為治療月經(jīng)病的基本治法之一,聶老認(rèn)為女子多氣郁,氣郁日久導(dǎo)致血行不利,易形成氣滯血瘀的證候,應(yīng)疏泄相合,故常以小柴胡湯合桃紅四物湯治療月經(jīng)不調(diào)[24]。

2.3 小柴胡湯治療情志不遂

《景岳全書·婦人規(guī)》提到婦人為病“以七情之傷為最甚”[17],《傅青主女科》云:“其郁而不能成胎者,以肝木不舒,必下克脾土而致塞……帶脈之氣既塞,則胞胎之門必閉,精即到門,亦不得其門而入矣。”[25]可見情志病是導(dǎo)致婦科病及不孕癥的重要原因。由于社會和家庭因素帶來的壓力,部分不孕癥患者會出現(xiàn)失眠、煩躁易怒等癥狀,嚴(yán)重者甚至?xí)忌弦钟舭Y[26],尤其是日久不孕及高齡不孕癥患者更是求子心切,情志不遂日久導(dǎo)致肝氣郁結(jié)。近年來有研究證實,情緒對不孕癥的發(fā)病率和體外受精(In Vitro Fertilization,IVF)結(jié)局均有影響,抑郁和焦慮患者的臨床妊娠率較正常人群有所降低[27-30]。因此,調(diào)暢情志對于不孕癥患者來說具有積極意義。

2.3.1 失眠 薛壽伯教授指出,治療失眠以調(diào)肝為中心,如失眠同時伴見口苦惡心等癥狀,應(yīng)使用小柴胡湯調(diào)理肝脾[31]。莊毓明[32]納入了80例失眠患者,對照組僅使用艾灸治療,觀察組使用艾灸聯(lián)合小柴胡湯治療,結(jié)果顯示小柴胡湯觀察組患者睡眠情況明顯改善,并且可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2.3.2 抑郁癥 戴建鋒[33]納入了80例抑郁癥患者,將其隨機分為觀察組和對照組,觀察組在對照組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)用小柴胡湯,結(jié)果表明觀察組患者的睡眠質(zhì)量明顯改善,并且血清中神經(jīng)功能相關(guān)的因子水平也有明顯恢復(fù),證實了小柴胡湯治療抑郁癥療效顯著。文燕等[34]對小柴胡湯治療抑郁癥的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析,納入了9篇文獻(xiàn),共納入671例患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組比較,觀察組的總有效率明顯高于對照組,能顯著降低漢密爾頓抑郁量表[35](Hamilton Depression Scale,HAMD)評分,證明加用小柴胡湯比單用抗抑郁藥物的臨床效果更加顯著。在基礎(chǔ)研究方面,WANG等[36]的研究發(fā)現(xiàn),柴胡加龍骨牡蠣湯能夠通過增強海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor,BDNF)的表達(dá)而產(chǎn)生立即持久的抗抑郁藥樣作用,其中小柴胡湯起到了主要作用。還有研究證實,抑郁癥患者腦內(nèi)磷酸化環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(p-Cyclic AMP-Response Element Binding protein,p-CREB)及BDNF會下降,而小柴胡湯內(nèi)的許多有效成分可以通過調(diào)節(jié)p-CREB、BDNF及其下游蛋白的表達(dá)而達(dá)到抗抑郁作用,這些實驗研究都為小柴胡湯的抗抑郁功效提供了生物學(xué)基礎(chǔ)[37-42]。

3 討論

小柴胡湯作為中醫(yī)經(jīng)典方劑,配伍嚴(yán)謹(jǐn),組方精良,全方共奏和解表里、樞轉(zhuǎn)少陽、燮理陰陽、調(diào)暢氣機之功效,在痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等多種婦科病中應(yīng)用廣泛,療效顯著。肝郁氣滯是不孕癥的基本病因之一,從古至今各代醫(yī)家的臨床經(jīng)驗和近現(xiàn)代以來的臨床及基礎(chǔ)研究已證實,小柴胡湯可以治療EMS、PCOS、盆腔炎、高泌乳素血癥等導(dǎo)致不孕癥的多種疾病[9,12,15],亦可直接用于治療免疫性不孕[16]。

綜上所述,小柴胡湯治療不孕癥效果突出,且在緩解痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等不孕癥伴隨的臨床癥狀方面有獨特優(yōu)勢,有望成為治療不孕癥的代表方劑之一,為中醫(yī)與輔助生殖技術(shù)的結(jié)合提供了新思路。