徐勁節(jié) 王媺媞 王成睿 金文青 任艷萍 王 威*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院 國家精神疾病醫(yī)學(xué)中心 國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室,北京 100088;2.人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心,首都醫(yī)科大學(xué),北京 100069;3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心臨床六科,上海 201100)

雙相情感障礙是一種重性精神疾病,其自殺風(fēng)險在所有精神疾病中最高[1]。據(jù)統(tǒng)計,43%的患者有自殺意念,21%有自殺計劃,6%～7%自殺身亡,其自殺風(fēng)險是普通人群的20～30倍[1-4]。雙相情感障礙抑郁發(fā)作的高自殺風(fēng)險導(dǎo)致更嚴(yán)重的功能損害和更沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[5],因此識別這一高風(fēng)險人群自殺意念和行為的危險因素至關(guān)重要。既往研究[1,6]顯示雙相情感障礙自殺的危險因素包括性別、獨居、離異、無子女、年齡(<35歲或>75歲)、失業(yè)、收入水平、地理區(qū)域、個人或家族自殺史以及雙相情感障礙亞型等因素,但不同研究的結(jié)果不完全一致,考慮與樣本量較少有關(guān)。關(guān)于免疫炎癥標(biāo)志物、血脂水平和激素水平與自殺風(fēng)險相關(guān)性的研究是近年來的研究熱點,但相關(guān)研究[7-9]較少。

本研究旨在通過分析大樣本的雙相情感障礙抑郁發(fā)作患者的生物學(xué)指標(biāo)與自殺的關(guān)聯(lián),為自殺風(fēng)險評估和監(jiān)測提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究采用橫斷面回顧性研究設(shè)計。研究對象來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院的住院患者,入組時間為2014年1月至2017年12月。納入標(biāo)準(zhǔn)包括:①年齡18～60歲,性別不限;②根據(jù)《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases,tenth edition,ICD-10)[10],出院診斷為雙相情感障礙,目前為抑郁發(fā)作。所有患者由2名以上主治醫(yī)師以上職稱醫(yī)生進(jìn)行確診。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:①目前或既往患有符合ICD-10除雙相情感障礙之外的其他主要精神障礙診斷;②繼發(fā)于軀體或神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的精神障礙;③目前存在免疫性疾病或神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)疾病;④未能在早晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集樣本的受試者。根據(jù)病史和精神檢查了解患者是否有自殺意念或自殺行為,分為伴自殺組(有自殺意念或行為)和不伴自殺組(無自殺意念且無行為)。

本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn),批件編號:(2019)科研第(90)號。為保證患者的隱私信息安全,所有數(shù)據(jù)將包含個人信息的敏感數(shù)據(jù)脫敏去除,接觸本研究數(shù)據(jù)的參與人員均簽署保密協(xié)議。本研究為回顧性研究,經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)豁免患者的知情同意。

1.2 數(shù)據(jù)收集

利用電子病歷系統(tǒng)收集患者數(shù)據(jù)。①人口學(xué)資料,包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、婚姻狀況、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、家庭人均月收入等情況。②臨床資料,包括主訴、診斷、伴精神病性癥狀、精神疾病家族史、自殺家族史等情況。③實驗室檢查:免疫炎癥指標(biāo)包括免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)、補體3(complement 3,C3)、補體4(complement 4,C4)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP);②血脂水平包括總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C);③激素水平包括促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、皮質(zhì)醇(cortisol,COR)、孕酮(progesterone,PGN)、催乳素(prolactin,PRL)、雌二醇(estradiol,E2)、睪酮(testosterone,TES)、總甲狀腺素(total thyroxine,TT4)、總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyronine,TT3);④代謝產(chǎn)物包括同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、尿酸(uric acid,UA);⑤維生素包括葉酸(folic acid,FOL)、維生素B12(vitamin B12,VB12)。早晨空腹時采集所有樣本,以減少生物節(jié)律的影響。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用Logistic回歸模型進(jìn)行分析,將自殺意念和行為作為因變量,首先通過單因素Logistic回歸模型對各潛在影響因素進(jìn)行初步篩選,凡在單因素分析中P值小于0.1的因素,均納入多元Logistic回歸模型中,以更深入地探究影響自殺意念及行為的獨立危險因素。檢驗水準(zhǔn)α=0.05,雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征和臨床特征比較

共納入2 027例患者,其中伴自殺組417例(20.6%),不伴自殺組1 610例(79.4%)。與不伴自殺組相比,自殺組女性、軀體合并癥的比例更高(均P<0.05)。2組在年齡、BMI、婚姻狀況、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、家庭人均月收入、伴精神病性癥狀、精神疾病家族史、自殺家族史等指標(biāo)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。與不伴自殺組相比,自殺組血清IgA、TES水平更高(均P<0.05)。2組在IgG、IgM、C3、C4、CRP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ACTH、COR、PGN、PRL、E2、TT4、TT3、HCY、UA、FOL、VB12等指標(biāo)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。詳見表1。

表1 伴自殺組和不伴自殺組人口學(xué)資料和臨床特征比較

2.2 自殺意念和行為的單因素分析

將伴自殺意念和行為作為因變量,人口學(xué)變量、臨床變量和生物學(xué)指標(biāo)作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析,采用P<0.1作為篩選界值,篩出的變量包括年齡、性別、婚姻狀態(tài)、飲酒史、共病軀體疾病史、IgA、TES、TT4。詳見表2。

表2 自殺危險因素的單因素分析

2.3 自殺意念和行為的多元Logistic回歸分析

將伴自殺意念和行為作為因變量,納入單因素Logistic回歸中篩選的P<0.1的變量(表2)作為自變量進(jìn)行多元Logistic回歸分析,結(jié)果顯示軀體合并癥(OR=1.704,95%CI:1.298～2.238,P<0.001)、IgA(OR=1.236,95%CI:1.076～1.418,P=0.003)與伴自殺意念和行為顯著正向關(guān)聯(lián)。其他變量如年齡、性別、婚姻狀態(tài)、飲酒史以及其他生物標(biāo)志物(例如TES、TT4)與自殺意念和自殺行為的關(guān)系無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。詳見表3和圖1。

圖1 多元Logistic回歸分析結(jié)果的森林圖

表3 自殺危險因素的多元Logistic回歸分析

3 討論

雙相情感障礙患者自殺風(fēng)險極高,在臨床實踐中,評估自殺意念和行為的危險因素對于降低自殺風(fēng)險具有重要意義。本研究納入2 027例雙相情感障礙抑郁發(fā)作住院患者,結(jié)果顯示20.6%的患者伴有自殺意念或行為。

本研究首次揭示雙相情感障礙抑郁發(fā)作患者中血清IgA升高與自殺風(fēng)險增加正相關(guān),為理解免疫系統(tǒng)與自殺風(fēng)險的交互作用提供了新證據(jù)。長期以來,免疫系統(tǒng)與精神健康之間的相互作用一直是精神病學(xué)研究的重點領(lǐng)域。自殺,作為精神障礙的嚴(yán)重后果,其預(yù)警、監(jiān)測及生物學(xué)機制一直是研究的重點。既往文獻(xiàn)[11-12]顯示免疫功能與多種精神疾病(如抑郁癥、雙相情感障礙等)以及自殺之間的病理關(guān)系。例如,Isung等[13]的一項基于瑞典大型人群樣本的研究顯示,原發(fā)性體液性免疫缺陷癥(primary humoral immunodeficiency,PID)與精神疾病和自殺行為之間存在顯著關(guān)聯(lián)。此外,一系列研究[14-16]也揭示神經(jīng)炎癥與自殺意念和自殺行為之間存在緊密關(guān)系。IgA作為體內(nèi)第二大免疫球蛋白,在黏膜免疫中發(fā)揮重要作用,其水平升高提示機體處于炎癥狀態(tài)。本研究數(shù)據(jù)顯示,即使在控制了年齡、性別等混淆因素后,血清IgA水平與自殺風(fēng)險之間的正相關(guān)關(guān)系依然顯著。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了血清IgA在評估雙相情感障礙患者自殺風(fēng)險中的潛在重要性。盡管現(xiàn)有文獻(xiàn)中尚未明確報道IgA與自殺風(fēng)險直接聯(lián)系,但已有研究[16-18]顯示,其他炎癥標(biāo)志物如白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)升高與自殺風(fēng)險增加存在關(guān)聯(lián)。因此,在探索血清IgA水平與雙相情感障礙患者自殺風(fēng)險之間的生物學(xué)機制時,應(yīng)首先考慮IgA在免疫系統(tǒng)中的作用,其可能通過炎癥過程影響了大腦的神經(jīng)生物學(xué)功能,進(jìn)而增加了患者的自殺風(fēng)險。此外,IgA在調(diào)節(jié)腸道微生物和宿主免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用[19-20],其升高可能反映了腸道微生物的失調(diào)。研究[21-22]指出腸道微生物失調(diào)可能通過腦-腸軸機制參與雙相情感障礙和抑郁癥等精神疾病的發(fā)生發(fā)展。綜上所述,本研究中關(guān)于血清IgA與雙相情感障礙患者自殺風(fēng)險關(guān)聯(lián)的發(fā)現(xiàn),對于臨床實踐具有重要的意義。血清IgA作為一種易于測量且廣泛可用的生物標(biāo)記,為評估和監(jiān)測雙相情感障礙患者的自殺風(fēng)險提供了新的視角。然而,盡管本研究提供了血清IgA與自殺風(fēng)險關(guān)聯(lián)的證據(jù),未來的研究仍需通過長期縱向研究進(jìn)一步探究這一關(guān)系。未來的研究應(yīng)考慮結(jié)合血清IgA與其他生物標(biāo)記,以建立更全面的自殺風(fēng)險評估模型,并深入探索IgA水平、腸道微生物失調(diào)及神經(jīng)炎癥標(biāo)志物間的相互關(guān)系,以更全面地理解這些因素間的復(fù)雜相互作用。

本研究表明,在雙相情感障礙抑郁發(fā)作患者中,自殺組相較于非自殺組TES水平顯著降低。這一結(jié)果與部分研究[23]相呼應(yīng),即無論TES水平過高還是過低,均可能增加自殺風(fēng)險。例如,Sher等[24]的研究顯示,血漿TES水平與躁狂發(fā)作次數(shù)和自殺未遂次數(shù)呈正相關(guān)。他們的前瞻性研究[10,25]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),無論男性還是女性,較高的基線TES水平預(yù)測了隨訪期間的自殺未遂行為。然而,也有研究未發(fā)現(xiàn)TES水平與自殺行為之間的直接聯(lián)系,如Keshri等[26]在雙相情感障礙緩解期患者中未發(fā)現(xiàn)TES水平與自殺行為的相關(guān)性,Butterfield等[27]和Perez-Rodriguez等[28]也未在男性自殺未遂者與健康對照組之間發(fā)現(xiàn)顯著的TES差異。這種差異可能源于研究設(shè)計、樣本選擇或評估方法的不同。因此,TES水平與自殺關(guān)系的研究仍存在爭議。TES作為主要的性激素,在情緒和行為調(diào)節(jié)方面的作用已得到證實,它可能通過多種途徑影響神經(jīng)系統(tǒng)功能,進(jìn)而影響自殺性傾向。首先,TES水平的變化可能直接作用于大腦中的情緒調(diào)節(jié)和決策區(qū)域,如前額葉皮質(zhì)和杏仁核[29-30],這些腦區(qū)在處理壓力反應(yīng)及風(fēng)險與獎勵評估方面扮演著重要角色,TES水平的異常可能削弱這些腦區(qū)的功能,增加抑郁情緒和自殺風(fēng)險。其次,TES對血清素系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用[31],其水平波動可能影響血清素的合成和釋放,進(jìn)而影響情緒狀態(tài)和自殺風(fēng)險?；谝陨?監(jiān)測雙相情感障礙患者的TES水平,可能有助于識別和評估自殺風(fēng)險較高的患者,為及時干預(yù)提供依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示,雙相情感障礙抑郁發(fā)作患者中伴有軀體合并癥者自殺風(fēng)險明顯增加,與之前的研究結(jié)果一致。例如,Chen等[4]的研究顯示,雙相情感障礙患者中,伴有軀體合并癥的自殺風(fēng)險明顯上升,其中女性在心血管疾病、肺炎等方面自殺風(fēng)險更為明顯;而男性則主要表現(xiàn)在慢性腎臟疾病和敗血癥方面。Oh 等[15]的病例對照研究顯示,與未患軀體疾病的抑郁癥患者相比,患有一、二,或三種及以上軀體疾病的患者,其自殺企圖在調(diào)整年齡、性別及種族后,分別增加了3.6倍、6.4倍和14.9倍。解析背后可能的生物學(xué)機制,首先是下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)功能失調(diào)。HPA軸是體內(nèi)主要的壓力反應(yīng)系統(tǒng)。有研究[32]已顯示其超?；钴S與自殺行為之間的關(guān)聯(lián)。某些軀體合并癥可能影響HPA軸的正常功能,如導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增厚和血漿皮質(zhì)醇水平升高,進(jìn)而提高自殺風(fēng)險[33-35]。其次,軀體疾病如慢性疼痛被認(rèn)為是自殺的獨立危險因素[36-37],長期的軀體疼痛可能導(dǎo)致與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的腦區(qū)(如前額葉皮質(zhì)和杏仁核)功能改變,這些腦區(qū)的功能障礙可能導(dǎo)致情緒調(diào)節(jié)異常、獎勵回路功能降低,從而增加抑郁和自殺風(fēng)險[38]。

在本研究中,年齡、性別和婚姻狀況與自殺風(fēng)險的關(guān)聯(lián)并不顯著。這一發(fā)現(xiàn)與先前的研究結(jié)果存在一定差異。例如,一些研究[39-40]指出,雙相情感障礙的女性自殺嘗試率顯著高于男性。另有研究[41]顯示,自殺嘗試的年齡趨向年輕化,特別在20～29歲的人群中嘗試率最高。此外,有報道[42]顯示單身或離婚人群在其一生中的自殺嘗試率也較高。這些差異可能源于樣本選擇、研究方法的不同或其他潛在的混淆因素。因此,盡管本研究結(jié)果與某些文獻(xiàn)不完全一致,但也反映了自殺風(fēng)險研究的復(fù)雜性和多樣性。

本研究為揭示雙相情感障礙抑郁發(fā)作患者自殺的危險因素提供了一定證據(jù)。然而,本研究中存在一些局限性。首先,本研究基于橫斷面數(shù)據(jù),雖然本課題組發(fā)現(xiàn)了某些指標(biāo)與自殺風(fēng)險的關(guān)聯(lián),但不能確定因果關(guān)系。其次,本研究所涉及的生物學(xué)指標(biāo)主要集中在血生化,未涵蓋其他重要的生物標(biāo)記,如腦影像學(xué)或基因組學(xué),這可能影響了結(jié)論的全面性,并且雖然本課題組已經(jīng)控制了許多潛在的混淆因素,但仍有可能忽略了其他與自殺風(fēng)險相關(guān)的重要變量。最后,本研究中不伴自殺組和伴自殺組之間存在顯著的樣本量差異,這可能導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。例如,兩組之間在性別等基線特征的分布可能存在不匹配現(xiàn)象,進(jìn)而影響對自殺風(fēng)險因素的準(zhǔn)確評估?？紤]到上述局限性,建議未來的研究應(yīng)采用前瞻性隊列研究設(shè)計、引入更多模態(tài)的生物標(biāo)記、采用更均衡的樣本設(shè)計,以便更深入地探索和驗證本課題組的研究發(fā)現(xiàn)。

本研究探索了雙相情感障礙抑郁發(fā)作患者的自殺風(fēng)險及危險因素,結(jié)果顯示,血清IgA升高和軀體合并癥與自殺風(fēng)險增加正相關(guān)。期望這些發(fā)現(xiàn)能為雙相情感障礙的自殺干預(yù)提供新方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明徐勁節(jié):采集、清洗和分析數(shù)據(jù),論文撰寫;王媺媞:提出研究思路和文獻(xiàn)復(fù)習(xí);王成睿:文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和修改論文;金文青:修改論文;任艷萍:設(shè)計研究方案,修改論文;王威:提出研究思路,審定論文。