王小琪 袁 丹 邵 楓 周晶晶 楊 帆 李忠心

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院腎病中心,北京 101149)

血液透析是終末期腎病患者重要的腎替代治療方法之一,維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者的營養(yǎng)狀態(tài)也越來越受到重視。近年來研究[1-2]表明MHD患者合并營養(yǎng)不良、肌少癥,往往有更高的血管鈣化水平,是患者病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而,對于非營養(yǎng)不良的MHD患者而言,營養(yǎng)過剩易合并肥胖,也提示預(yù)后不良。僅僅依靠體質(zhì)量或者體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)等傳統(tǒng)指標(biāo),不足以全面反映MHD患者的營養(yǎng)狀態(tài),如何更好地評估患者的營養(yǎng)狀況以及指導(dǎo)治療,愈來愈受到人們的關(guān)注。內(nèi)臟脂肪面積(visceral fat area,VFA)作為評估脂質(zhì)代謝紊亂的新近臨床指標(biāo),與BMI、腹圍、腰臀比等傳統(tǒng)反映肥胖的臨床指標(biāo)相比,VFA與患者的腎臟病進(jìn)展、心血管疾病發(fā)病率、病死率關(guān)系更為密切[3-4],與糖尿病患者動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)生相關(guān)[5]。在非營養(yǎng)不良的MHD患者中,VFA與腹主動(dòng)脈鈣化(abdominal aortic calcification,AAC)的相關(guān)性尚不清楚。綜上,本文采用橫斷面研究方式,探討非營養(yǎng)不良MHD患者VFA水平與AAC相關(guān)性,并分析這類患者發(fā)生AAC的危險(xiǎn)因素及VFA水平對發(fā)生AAC的預(yù)測價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年4月至2020年5月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院規(guī)律血液透析且保留完整數(shù)據(jù)的患者,并進(jìn)行人體成分分析。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②透析齡≥3個(gè)月,每周透析3次,每次透析4 h;血流量200 mL/min以上;膜面積1.4 m2以上;③能夠自主站立; ④預(yù)計(jì)生存期>1年。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并營養(yǎng)不良者(患者BMI<18.5 kg/m2,或在無明確時(shí)間段內(nèi)體質(zhì)量非人為因素下降>10%,或者3個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量下降>5%[6]);②合并惡性腫瘤、嚴(yán)重感染性疾病、自身免疫病、原發(fā)性甲狀腺疾病患者;③合并嚴(yán)重心、肝、肺等臟器功能障礙者;④合并淀粉樣變性、獲得性免疫缺陷綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、肉瘤樣結(jié)節(jié)病變等可能影響血管及軟組織鈣化的疾病者。本研究均取得患者知情同意,并經(jīng)過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號:2020-LHKY-002-01)。

1.2 研究方法

1.2.1 患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查

收集所有患者的性別、年齡、透析齡、原發(fā)病、是否有合并癥(包括高血壓、糖尿病)。采用標(biāo)準(zhǔn)皮尺及體質(zhì)量計(jì)測量患者的身高及體質(zhì)量,計(jì)算BMI(BMI=體質(zhì)量/身高2)。在透析前采集患者空腹靜脈血標(biāo)本,送至本院檢驗(yàn)科,檢測指標(biāo)包括血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白、血紅蛋白、血白蛋白、血尿酸、血肌酐、血尿素氮、血磷、血鈣、全段甲狀旁腺素 (intact parathyroid hormone,iPTH)、血三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)等。

1.2.2 人體成分分析

采用人體成分測量儀,應(yīng)用生物電阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis,BIA)進(jìn)行人體成分分析,在患者透析下機(jī)后立即進(jìn)行,測量前囑被測者排空膀胱,取下佩戴的金屬物體。患者赤腳正位、雙腳分開站立在儀器表盤,自然分開雙腿,使肢體與軀干皮膚避免相互接觸。雙臂微微下垂,以適當(dāng)?shù)牧α课兆∩砬笆直?腳底對應(yīng)電極片,由協(xié)助者在旁邊登記患者年齡、性別、身高等基本資料。注意測量前保證避免線路接觸被測者、地面及金屬物體,清潔皮膚后連接電極。測量后通過儀器表盤記錄患者VFA,必要時(shí)重復(fù)測量。

1.2.3 腹主動(dòng)脈鈣化評估標(biāo)準(zhǔn)

腹主動(dòng)脈的鈣化可反映患者血管鈣化的情況。本研究選擇腹部側(cè)位X射線平片作為評估AAC的檢測手段。根據(jù)Kauppila評分標(biāo)準(zhǔn)[7]計(jì)算腹主動(dòng)脈鈣化評分(Abdominal Aortic Calcification Score,AACs),選擇兩個(gè)椎間隙的中點(diǎn),以第1～4節(jié)腰椎對應(yīng)的腹主動(dòng)脈前壁、后壁鈣化斑塊長度情況進(jìn)行評估,得出相應(yīng)評分:無鈣化為0分;鈣化0～1/3為1分;鈣化1/3～2/3為2分;鈣化2/3～1為3分。各個(gè)節(jié)段得分相加可得到0～24分,根據(jù)患者AACs分組,0分為無鈣化組,1～4分為輕度鈣化組,5～15分為中度鈣化組,AACs≥16分為重度鈣化組。鈣化評分經(jīng)兩位放射科醫(yī)師評估,所取得的鈣化評分取平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 4組患者的基本臨床特征比較

本研究共納入152例MHD患者,平均年齡(57.47±12.79)歲,其中96例(63.2%)為男性,56例(36.8%)為女性。依據(jù)AACs評分將患者分為4組,無鈣化組(n=32)、輕度鈣化組(n=45)、中度鈣化組(n=54)以及重度鈣化組(n=21)。4組患者的年齡、性別、透析齡、病因、是否合并高血壓、BMI、血鈣、血紅蛋白、血白蛋白、血肌酐、尿素氮、血尿酸、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、空腹血糖、超敏C反應(yīng)蛋白、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4組患者的血磷、iPTH、HDL-C、VFA以及是否合并糖尿病指標(biāo)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較顯示:中度鈣化組患者的血磷、VFA、合并糖尿病的比例明顯高于無鈣化組(P<0.01);重度鈣化組的血磷、iPTH高于無鈣化組(P<0.01);重度鈣化組患者HDL-C低于無鈣化組以及輕度鈣化組(P<0.01),詳見表1。

表1 4組患者臨床基線資料比較

2.2 腹主動(dòng)脈鈣化與其影響因素的相關(guān)性

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示,MHD患者AACs評分與是否合并糖尿病、血磷、iPTH、VFA水平等均呈顯著正相關(guān)(r=0.188、0.208、0.223、0.392,P<0.05);與HDL-C水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.228,P<0.05),詳見表2。

表2 AACs評分的影響因素的單因素相關(guān)分析

2.3 非營養(yǎng)不良MHD患者腹主動(dòng)脈鈣化的影響因素分析

將年齡、性別、是否合并糖尿病、血磷、iPTH、VFA、HDL-C水平作為自變量,將MHD患者是否有鈣化(輕、中及重度=1,無=0)作為因變量,納入多因素Logistic回歸模型,結(jié)果顯示,VFA以及血磷為MHD患者發(fā)生腹主動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),詳見表3。

表3 非營養(yǎng)不良MHD患者腹主動(dòng)脈鈣化的多因素Logistic回歸分析

2.4 VFA水平對MHD患者腹主動(dòng)脈鈣化的預(yù)測效能

ROC曲線顯示,非營養(yǎng)不良的MHD患者體內(nèi)VFA預(yù)測腹主動(dòng)脈鈣化的曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.725(P<0.05),具有較高的預(yù)測價(jià)值。以ROC曲線靠左上方約登指數(shù)的最大切點(diǎn)96.45 cm2作為最佳臨界值,該點(diǎn)預(yù)測靈敏度為74.17%,特異度為75.0%,詳見表4、圖1。

圖1 非營養(yǎng)不良MHD患者VFA水平預(yù)測腹主動(dòng)脈鈣化ROC曲線圖

表4 VFA水平對非營養(yǎng)不良MHD患者腹主動(dòng)脈鈣化的預(yù)測效能

3 討論

MHD患者血管鈣化發(fā)生率高,其鈣化范圍和程度與心血管疾病發(fā)病率相關(guān),是MHD患者心血管病死亡及全因病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8],基于Kauppila評分標(biāo)準(zhǔn)[7]的AACs可以良好反映MHD患者血管鈣化情況[9],與患者的不良預(yù)后相關(guān)[10]。眾所周知,除了礦物質(zhì)代謝紊亂造成的血鈣、磷被動(dòng)沉積外,MHD患者的血管鈣化更是一個(gè)細(xì)胞介導(dǎo)的主動(dòng)調(diào)節(jié)過程,血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)、內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞和造血干細(xì)胞相互作用且對各種鈣化因素刺激發(fā)生反應(yīng),激活骨發(fā)生信號導(dǎo)致血管鈣化的發(fā)生。脂肪組織不僅以脂肪的形式儲(chǔ)存能量,而且被認(rèn)為是重要的內(nèi)分泌器官[11],與血管鈣化的發(fā)展密切相關(guān)。內(nèi)臟脂肪組織分泌的多肽和代謝物涉及多種生理過程的正常調(diào)節(jié),被稱為脂肪因子,可通過調(diào)節(jié)血管炎癥、細(xì)胞成骨分化、細(xì)胞凋亡以及鈣、磷在血管壁上的異常沉積,對血管鈣化的病理過程具有重要影響[12-13]。雖然適量的脂肪組織對身體健康是必要的,然而,當(dāng)內(nèi)臟脂肪組織的快速增殖和過度肥大超過血管新生時(shí)便會(huì)誘發(fā)一系列病理生理過程。首先,由于血液供應(yīng)相對不足,將導(dǎo)致脂肪細(xì)胞和VSMCs缺氧。缺氧條件下的VSMCs分化為成骨細(xì)胞,并發(fā)生凋亡。另一方面,內(nèi)臟脂肪細(xì)胞在缺氧條件下會(huì)釋放促炎的脂肪因子,比如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),刺激VSMCs的氧化應(yīng)激、成骨細(xì)胞分化、凋亡和增殖,且VSMCs的增殖可能進(jìn)一步加重缺氧,最終誘導(dǎo)血管鈣化[14]。其次,內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌的趨化因子也會(huì)刺激巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤,浸潤的巨噬細(xì)胞和凋亡的VSMCs都具有分泌基質(zhì)囊泡的能力,也會(huì)誘導(dǎo)VSMCs的成骨分化,并將未礦化的基質(zhì)轉(zhuǎn)化為礦化的基質(zhì)[15]。最后,內(nèi)皮細(xì)胞在某些脂肪因子(如TNF-α)刺激下也表現(xiàn)出向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的趨勢,進(jìn)一步加劇血管炎癥和鈣化的程度[16]。

為了探尋非營養(yǎng)不良的MHD患者內(nèi)臟脂肪組織與腹主動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性,筆者用BIA法對患者體內(nèi)的VFA進(jìn)行分析。雖然目前研究[17]顯示電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)和磁共振成像是測量VFA最準(zhǔn)確的方法,但受限于成本以及高輻射的風(fēng)險(xiǎn),難以在一般人群中普及。BIA具有準(zhǔn)確度及重復(fù)性高,操作簡便、無放射性、價(jià)格不高等優(yōu)點(diǎn),最近的研究[18]表明,BIA在測量VFA方面與腹部CT相比具有良好的效度。

本研究發(fā)現(xiàn)與AACs無或低的MHD患者相比,AACs較高的患者體內(nèi)有更高的VFA,卻沒有更高的BMI水平,提示與BMI相比,VFA與患者發(fā)生血管鈣化的關(guān)系更為密切,在其他研究[19-20]中也有類似發(fā)現(xiàn)。既往研究[21]也表明,在合并糖尿病的MHD患者中,VFA升高與更高的臂踝脈搏波速度以及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度相關(guān),提示內(nèi)臟脂肪堆積可能與動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。

本研究表明,對于非營養(yǎng)不良的MHD患者而言,按照腹主動(dòng)脈鈣化程度分組比較,各組患者的VFA、血磷、HDL-C、iPTH以及是否合并糖尿病均存在差異。而相關(guān)性分析顯示,VFA水平與AACs評分呈顯著正相關(guān),提示MHD患者VFA水平與AAC的嚴(yán)重程度相關(guān)。應(yīng)用多因素Logistic 回歸分析顯示,在非營養(yǎng)不良的MHD患者中,只有VFA、血磷是患者發(fā)生AAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與Maruyama等[22]以及Biyik等[23]的研究結(jié)果類似。進(jìn)一步ROC曲線顯示,VFA預(yù)測非營養(yǎng)不良的MHD患者發(fā)生AAC的AUC為0.725,具有較高的預(yù)測價(jià)值,截?cái)嘀禐?6.45 cm2,該點(diǎn)預(yù)測靈敏度、特異度分別為74.17%、75.0%,提示VFA可能對非營養(yǎng)不良的MHD患者發(fā)生AAC有一定預(yù)測價(jià)值。本研究為單中心橫斷面研究,僅研究VFA與AAC之間的關(guān)系,尚不能明確在治療中增加對MHD患者VFA的干預(yù)措施是否有助于預(yù)防、緩解患者的腹主動(dòng)脈鈣化。

綜上所述,對于非營養(yǎng)不良的MHD 患者來說,VFA升高與腹主動(dòng)脈鈣化的嚴(yán)重程度相關(guān),是腹主動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能成為預(yù)測患者發(fā)生腹主動(dòng)脈鈣化的生物學(xué)指標(biāo)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明王小琪:提出研究思路,設(shè)計(jì)研究方案,論文撰寫;袁丹、邵楓:病例資料收集、測量指標(biāo);周晶晶、楊帆:數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)分析;李忠心:總體把關(guān)、審定論文。