關 樂 宋天彬 候亞琴 李 則 閆少珍 張 春

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院放射與核醫(yī)學科,北京 100053)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是神經退行性疾病,以記憶功能喪失、語言功能及邏輯思維能力障礙為特征,最終導致日常生活能力喪失,是老年人癡呆最常見的病因。我國目前約有AD患者1 000萬,到 2050年將超過400萬[1]。2011年美國國立老化研究所和阿爾茨海默協(xié)會(National Institute on Aging and Alzheimer’s Association,NIA-AA)指出AD是具有連續(xù)進展的疾病譜,分為臨床前期、輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)及AD型癡呆[2-5],早期診斷并使用相關藥物干預可以改善癥狀、緩解病情。除了AD所致認知功能障礙外,一些其他類型的癡呆如:血管性癡呆、額葉癡呆、路易體癡呆及椎體外系疾病都會有認知障礙的表現(xiàn)。臨床主要根據(jù)患者癥狀與體征,以及疾病進程進行診斷。由于這幾種癡呆類型的臨床表現(xiàn)存在交叉,鑒別診斷困難。近年來膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)拮抗劑等藥物問世,可以緩解AD所致MCI發(fā)展為癡呆的進程。但有些藥物,如膽堿酯酶抑制藥不僅對額顳葉癡呆無效,甚至可能會加重病情[6],因此對于AD所致癡呆及非AD所致癡呆的鑒別診斷即顯得尤為重要。目前的研究[7]表明,AD患者的主要生物標志物有β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)聚集成老年斑,細胞內 Tau蛋白異常聚集形成神經元纖維纏結(Tau,T)[8]和神經元變性或損傷(neurodegenration/neuronal injury,N)。臨床廣泛應用的11C-匹茲堡化合物B(11C-Pittsburgh compound B,11C-PIB)作為Aβ蛋白的特異性分子探針可與腦內Aβ斑塊特異性結合,通過正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography,PET)/電子計算機斷層顯像(computed tomography,CT),11C-PIB可反映腦內Aβ沉積情況,從而對癡呆患者進行鑒別診斷及病情評估[9]。因此本研究通過對首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科臨床診斷為AD所致癡呆、AD所致MCI及非AD所致癡呆患者的11C-PIB PET/CT顯像資料進行回顧性分析,探討11C-PIB PET/CT影像對其診斷及鑒別診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

(1)研究組:選取2022年1月至2022年12月于首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科收治的36例AD所致癡呆患者(AD組)、20例AD所致MCI患者(MCI組)、19例非AD癡呆患者(non Alzheimer’s disease induced cognitive impairment,NAD組)。AD組納入標準:符合2011年NIA-AA指南典型AD型癡呆的臨床診斷標準,且包括簡易精神狀態(tài)量表(Mini-mental State Examination,MMSE)評分≤23分。蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評分≤26分。MCI組納入標準:患者或知情者發(fā)現(xiàn)認知功能損害;保持獨立日常生活能力;尚未達到癡呆診斷標準。NAD組納入標準:臨床或影像等輔助檢查提示其他類型的癡呆如血管性癡呆、額顳葉癡呆、路易體癡呆及語義性癡呆等。以上3組排除標準:嚴重精神疾病或長期服用大量抗精神疾病藥物;認知功能嚴重障礙不能配合檢查。所有入組標準及量表評分均由2位神經內科有經驗的醫(yī)師完成。

(2)認知正常組(normal control,NC組):選取2022年1月至2022年12月于首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科住院,年齡 50～80歲患者10例,入組標準:無認知功能及日常生活功能障礙,MoCa≥24。主要包括周圍神經病、頭痛、腦膜炎、焦慮狀態(tài)及錐體外系疾病等。排除標準:嚴重精神疾病或長期服用大量抗精神疾病藥物。

本研究利用的研究者信息不含有使受試者的身份被識別或通過與其相關的識別物識別的信息,免除倫理審查。

1.2 11C-PIB PET/CT顯像

使用西門子公司的Cyclotron回旋加速器和“創(chuàng)新思” 放射性藥物合成裝置合成11C-PIB顯像劑,放化純度>99%,符合放射性藥品要求。PET/CT掃描儀型號為聯(lián)影uMI510,所有患者和對照組均接受11C-PIB PET/CT顯像,11C-PIB注射劑量為10～15 mCi,注射后40 min開始采集,采用3D模式連續(xù)采集,采集時間30 min。

1.3 圖像處理

對PET圖像進行衰減校正和數(shù)據(jù)迭代重建后分別得到腦橫斷面、冠狀面和矢狀面CT、PET及PET/CT圖像。由2位核醫(yī)學主治以上醫(yī)師在隱去臨床信息的情況下,對圖像進行分析評估,首先對11C-PIB顯像進行定性分析,在橫斷位閱片時,按照自下而上的順序,從小腦開始,依次觀察顳葉、枕葉、額葉直至頂葉;如遇到疑難病例再觀察冠狀位和矢狀位以尋找相應判斷依據(jù)[10-11]。當在腦灰質皮質出現(xiàn)11C-PIB攝取時判定為陽性;若大腦灰白質攝取間存在顯著對比,即灰質低攝取而白質保留正常高攝取則判定為陰性[12]。再進行半定量測量,采用手工勾畫法在額葉、頂葉、顳葉及枕葉皮質視覺評估放射性攝取最高部位多次獨立勾畫感興趣區(qū)(region of interest,ROI),得到意見不一致時協(xié)商取得一致。記錄多次測量中所測得的最大標準化攝取值(maximum standardized uptake value,SUVmax),以腦干平均標準化攝取值(mean standardized uptake value,SUVmean)作為參考區(qū)域,計算各腦區(qū)皮質SUVmax與腦干SUVmean的比值,得到各腦區(qū)皮質的最大標準化攝取值比值(maximum standardized uptake value ratio,SUVRmax)。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 各組一般情況比較

AD組、MCI組、NAD組及NC組受試者在年齡及受教育程度上組間差異無統(tǒng)計學意義。AD組、MCI組、NAD組之間在病程上差異無統(tǒng)計學意義。AD組與NAD組、MCI組與NC組之間MMSE評分、MoCA評分差異無統(tǒng)計學意義,其余指標各組間差異均有統(tǒng)計學意義,詳見表1。

表1 研究對象臨床資料

2.2 11C-PIB定性結果

Aβ11C-PIB沉積定性結果顯示,AD組Aβ(+)100%(36/36),MCI組60%(12/20),NAD組53%(10/19),NC組0(0/10)。

AD組、MCI組、NAD組及NC組Aβ沉積代表圖像顯示共有6種類型。AD患者顯像均為陽性,11C-PIB示灰質顯像劑滯留強度高于周圍白質,額葉、頂葉、顳葉及枕葉都可能有Aβ沉積(圖1A)。MCI患者,部分顯像陽性,11C-PIB示灰質顯像劑滯留強度高于周圍白質,提示其有發(fā)展為AD可能(圖1B)。還有部分顯像陰性的MCI患者,11C-PIB示白質顯像劑分布明顯高于灰質,灰質與白質分界清晰,未見明確Aβ沉積(圖1C)。同樣NAD患者,部分顯像陽性,11C-PIB示灰質顯像劑滯留強度高于周圍白質(圖1D)。還有部分顯像陰性的NAD患者,11C-PIB示白質顯像劑分布明顯高于灰質,灰質與白質分界清晰,未見明確Aβ沉積(圖1E)。正常對照組顯像均為陰性,11C-PIB示白質顯像劑分布明顯高于灰質,灰質與白質分界清晰(圖1F)。

圖1 不同類型患者11C-PIB顯像表現(xiàn)

2.3 11C-PIB 半定量測量結果

對于所有的腦區(qū)(額葉、頂葉、顳葉、枕葉),AD組、MCI組、NAD組及NC組受試者組間SUVRmax均值之間的比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),詳見表2。不同腦區(qū)組間兩兩比較顯示,AD組的SUVRmax值與其他組之間比較差異均有統(tǒng)計學意義,且都明顯高于其他3個組。MCI組、NAD組及NC組之間兩兩比較,差異均無統(tǒng)計學意義。NC組的SUVRmax值大致與MCI組和NAD組接近,但在所有腦區(qū)中,NC組的SUVRmax數(shù)值最低,矯正后P值詳見表3。

表2 不同腦區(qū)Aβ沉積SUVRmax比較

表3 不同腦區(qū)SUVRmax組間兩兩比較-P值a

3 討論

AD是一種常見的神經退行性疾病,具有起病隱匿,持續(xù)進展的特點。經研究[13]證實,AD相關神經病理學改變最早可于典型癥狀出現(xiàn)前20年發(fā)現(xiàn),MCI患者進展為AD的年發(fā)生率約為10%～15%,2/3的AD患者由MCI轉變而來。MMSE和MoCA評分很難區(qū)分MCI和NC,但是通過11C-PIB 顯像視覺定性分析可以在部分MCI患者大腦皮質上看到Aβ沉積,提示其有發(fā)展為AD的可能,此時使用藥物及非藥物手段進行治療,可延緩乃至阻止從MCI期發(fā)展為AD癡呆,對于AD的早期診斷和早期治療具有重要意義[14-15]。本研究顯示,定性診斷可有效將AD及AD所致MCI患者從健康人群中篩查出來,但對于MCI和NAD組之間差異的比較無統(tǒng)計學意義。

本研究顯示,半定量法在MCI組與NC組各腦區(qū)SUVRmax差異無統(tǒng)計學意義,可能與勾畫NC組感興趣區(qū)時,因灰質無Aβ沉積而難以避免地帶入部分有Aβ攝取的白質所致。而本研究最想解決的鑒別NAD所致癡呆,無論用定性法還是半定量法都沒有得到理想的結果,分析其中的原因可能與以下因素有關:如本研究NAD組被試有路易體癡呆和血管性癡呆,有研究[16]證明,路易體癡呆和腦血管病變可能與腦內血管淀粉樣改變有關,即部分病理基礎與AD相同。另外定性及半定量分析比較結果顯示,兩者在判斷Aβ沉積能力方面的作用等同,但SUVRmax半定量分析可以輔助AD與MCI及AD與NC的鑒別診斷,與相關研究[17]結果一致。以上不足有待進一步改進。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明關樂:設計研究方案,收集、整理數(shù)據(jù),撰寫文章;宋天彬:指導設計研究方案;候亞琴:數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析;李則:幫助完成數(shù)據(jù)收集、整理;閆少珍:提出研究思路,幫助完成數(shù)據(jù)收集,對論文進行審閱;張春:提出研究思路,對論文總體把關審閱。