關(guān)皓琳 袁紫瑜 袁磊磊 陳 謙 王永剛 艾 林*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,北京 100070;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院頭痛科,北京 100070;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心,北京 100070)

新發(fā)每日持續(xù)性頭痛(new daily persistent headache,NDPH)是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性頭痛,主要表現(xiàn)為突發(fā)性的、24 h內(nèi)持續(xù)不緩解的頭痛,屬于每日慢性頭痛(chronic daily headache,CDH)中的一種?！秶?guó)際頭痛疾病分類》(第3版)(the third edition oftheInternationalClassificationofHeadacheDisorders,ICHD-3)[1]對(duì)NDPH描述為具有每日持續(xù)的特征,可以表現(xiàn)為緊張型頭痛(tension-type headache,TTH)或偏頭痛,伴有或不伴有其他相關(guān)癥狀,如畏光或惡心。NDPH在人群中的發(fā)病率極低,患者疾病負(fù)荷高、預(yù)后差,甚至可能高度致殘。但由于目前NDPH的病理機(jī)制還不明確,未能得到強(qiáng)有效的診治手段[2]。隨著氟-18-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG )正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像(positron emission tomography,PET)及功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)等功能性成像手段的發(fā)展,頭痛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制得到了關(guān)注,研究[3]表明大腦是頭痛發(fā)作的主要來(lái)源。目前關(guān)于NDPH的神經(jīng)影像學(xué)研究主要集中在MRI,關(guān)于PET的研究仍少之又少。在此背景下,本項(xiàng)研究回顧性地分析了20例成年NDPH患者的PET圖像數(shù)據(jù),旨在探究NDPH患者疾病相關(guān)腦區(qū),并為探究NDPH的臨床表現(xiàn)及其并發(fā)癥的病理機(jī)制提供腦功能代謝方面的幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2021年5月至2023年7月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科接受PET檢查,依據(jù)ICHD-3診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷為NDPH的20例患者為研究對(duì)象。其中男性12例,女性8例;年齡19～80歲,平均年齡(31.3±17.6)歲,病程0.5～33年,平均病程(8.0±9.3)年;頭痛程度采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(Visual Analogue Scale,VAS)評(píng)分表示,患者頭痛程度2～10分,平均(5.5±2.0)分。所有參與者均為初次診斷為NDPH的患者,無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常。納入標(biāo)準(zhǔn):于本院確診NDPH并于本科室行18F-FDG PET檢查,圖像質(zhì)量達(dá)到進(jìn)一步分析研究標(biāo)準(zhǔn);年齡大于18歲,以往無(wú)其他頭痛病史;無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)基礎(chǔ)疾病或先天性發(fā)育異常。本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識(shí)別或通過(guò)與其相關(guān)的識(shí)別物識(shí)別的信息,免除倫理審查。

1.2 PET顯像

本研究入組患者均在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科進(jìn)行18F-FDG PET腦顯像,所有患者均按照相同方法進(jìn)行18F-FDG PET圖像采集?；颊咝?8F-FDG PET圖像采集前1～2 d避免做劇烈運(yùn)動(dòng),檢查前4～6 h禁食,停服一切不必要的藥物,環(huán)境氣溫較低時(shí)應(yīng)注意保暖。注射18F-FDG前空腹血糖應(yīng)控制在11.1mmol/L以下。通過(guò)肘靜脈注射18F-FDG溶液,放化純度>95%,注射活度為3.7 MBq/kg。注射后患者在安靜、黑暗環(huán)境中等待40～60 min,之后進(jìn)行圖像采集,采集范圍為1個(gè)床位,采集時(shí)間為8～10 min?；颊卟扇⊙雠P位,在整個(gè)檢查過(guò)程中保持靜止?；颊逷ET圖像采集使用PET/MR一體化掃描儀(Discovery750w,GE Healthcare公司,美國(guó)),MRI采集序列包括① 3D BRAVO T1WI:TE = 3.0 ms,TR = 7.9 ms,層厚為1mm;② T2WI:TE = 140 ms,TR = 6 000 ms,層厚為5mm;③T2 FLAIR:TI = 2 500 ms,TE = 115 ms,TR = 6 500 ms,層厚為1mm,采集矩陣為256×256,FOV = 24 cm;④彌散加權(quán)成像:TE = 70 ms,TR = 5 800 ms,b = 1 000,層厚為5mm,矩陣128×128。⑤3D動(dòng)脈自旋標(biāo)記:TE = 10.71 ms,TR = 4 876 ms,PLD=2.0,采集矩陣為256×256,FOV = 24cm。采用零回波時(shí)間(zero echo time,ZTE)方法對(duì)PET圖像進(jìn)行衰減校正。PET/MR多模態(tài)數(shù)據(jù)采集后圖像傳送至GE AW Volume Share 4工作站進(jìn)行圖像重建和數(shù)據(jù)測(cè)量。

1.3 PET圖像分析

目視評(píng)估后,將18F-FDG PET圖像導(dǎo)入到工作站上的Cortex ID工具箱(GE Healthcare公司,美國(guó))中進(jìn)行皮質(zhì)代謝分析,得到的數(shù)據(jù)與軟件中提供的年齡匹配的正常對(duì)照組進(jìn)行比較。通過(guò)三維立體定向表面投影(stereotactic surface projection,SSP)顯示18F-FDG在皮質(zhì)區(qū)的攝取。利用Cortex ID軟件生成的體素Z評(píng)分,對(duì)感興趣的前額葉皮質(zhì)(外側(cè)和內(nèi)側(cè))、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)(前后)、楔前葉皮質(zhì)、頂葉皮質(zhì)(上下)、枕外側(cè)皮質(zhì)、初級(jí)視覺(jué)皮質(zhì)和顳葉皮質(zhì)(外側(cè)和內(nèi)側(cè))進(jìn)行雙側(cè)計(jì)算。Z評(píng)分計(jì)算公式如下:

Z評(píng)分=[對(duì)象平均值-數(shù)據(jù)庫(kù)平均值]/數(shù)據(jù)庫(kù)SD

基于體素的顏色編碼被用來(lái)描述平均每個(gè)特定的大腦區(qū)域Z評(píng)分的代謝變化范圍。在此定量分析中,Z評(píng)分閾值高于2(基于雙尾檢驗(yàn)-1.96),對(duì)應(yīng)的P值為0.05(雙尾),被認(rèn)為是顯著異常的臨界值。Z值為正表示與腦橋相比代謝率較高。所有數(shù)值均通過(guò)目視檢查進(jìn)行驗(yàn)證。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 NDPH患者的基本特征

在20例患者中,共有18例(90.0%)患者為雙側(cè)頭痛,其余2例(10.0%)患者為單側(cè)頭痛;所有患者的頭痛范圍均累及多個(gè)腦葉,其中頭痛累及額葉者有10例(50.0%),累及顳葉者占11例(55.0%),累及頂葉者有13例(65.0%),累及枕葉者有15例(75.0%);共有6例(30.0%)患者出現(xiàn)全頭痛,詳見(jiàn)表1。

表1 NDPH患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和頭痛情況

2.2 NDPH患者不同腦區(qū)代謝特征分析

NDPH患者在顳葉中線、頂葉下部和腦橋等區(qū)域呈現(xiàn)顯著低代謝,上述腦區(qū)Z評(píng)分降低。SSP和腦區(qū)Z評(píng)分詳見(jiàn)圖1。

圖1 NDPH患者腦代謝可視化圖

與軟件中提供的年齡匹配的正常對(duì)照數(shù)據(jù)庫(kù)(Z=0)相比,NDPH患者的Z評(píng)分在右側(cè)顳葉外側(cè)、右側(cè)運(yùn)動(dòng)整合區(qū)、右側(cè)主要視覺(jué)區(qū)、左側(cè)主要視覺(jué)區(qū)、右側(cè)前額外側(cè)區(qū)、左側(cè)楔前葉、右側(cè)顳葉中線區(qū)、左側(cè)顳葉中線區(qū)及全小腦的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。在左、右前額內(nèi)側(cè)(P=0.004、P=0.009)、右側(cè)扣帶回后側(cè)(P=0.003)、右側(cè)楔前葉(P=0.003)、左側(cè)運(yùn)動(dòng)整合區(qū)(P=0.036)、右側(cè)扣帶回前區(qū)(P=0.040)、左側(cè)扣帶回前區(qū)(P=0.037)、左側(cè)扣帶回后區(qū)(P=0.037)、右側(cè)頂上小葉(P=0.002)、左側(cè)頂上小葉(P=0.019)、左側(cè)額葉前外側(cè)(P<0.001)、左、右側(cè)頂下小葉(P<0.001)、左、右顳葉中線區(qū)(P<0.001 )和右側(cè)顳葉外側(cè)(P<0.001)、腦橋(P<0.001)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其中左、右前額內(nèi)側(cè)(P=0.004、P=0.009)、右側(cè)扣帶回后側(cè)(P=0.003)、右側(cè)楔前葉(P=0.003)、右側(cè)頂上小葉(P=0.002)、左側(cè)額葉前外側(cè)(P=0.000)、左、右側(cè)頂下小葉(P=0.000)、左、右顳葉中線區(qū)(P=0.000)和右側(cè)顳葉外側(cè)(P=0.000)、腦橋(P=0.000)等差異更為顯著,詳見(jiàn)表2。

表2 NDPH患者各腦區(qū)Z 評(píng)分分布

2.3 NDPH的腦區(qū)間相關(guān)性

NDPH的26個(gè)腦區(qū)間相關(guān)性以熱圖測(cè)定。在NDPH的26個(gè)腦區(qū)中,右側(cè)主要視覺(jué)區(qū)與左側(cè)主要視覺(jué)區(qū)、左側(cè)扣帶回前區(qū)與右側(cè)扣帶回前區(qū)、右側(cè)前額內(nèi)側(cè)區(qū)與左側(cè)前額內(nèi)側(cè)區(qū)呈極強(qiáng)正相關(guān);雙側(cè)枕葉與雙側(cè)主要視覺(jué)區(qū)、左側(cè)顳葉外側(cè)區(qū)及左側(cè)頂下小葉與左側(cè)前額外側(cè)區(qū)、左側(cè)前額內(nèi)側(cè)區(qū)與左側(cè)前額外側(cè)區(qū)呈強(qiáng)正相關(guān);左側(cè)前額內(nèi)側(cè)區(qū)與右側(cè)枕葉呈極強(qiáng)負(fù)相關(guān);左側(cè)前額外側(cè)區(qū)與雙側(cè)主要視覺(jué)區(qū)、雙側(cè)枕葉及全小腦呈強(qiáng)負(fù)相關(guān);雙側(cè)前額內(nèi)側(cè)區(qū)與雙側(cè)枕葉呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)(圖2)。

圖2 NDPH患者26個(gè)腦區(qū)間相關(guān)性熱圖

3 討論

NDPH是一種十分罕見(jiàn)的原發(fā)性頭痛,診斷主要依據(jù)其典型的臨床病史和表現(xiàn)[1]。目前,NDPH發(fā)病機(jī)制仍未有定論[2],隨著功能性顯像的發(fā)展,研究[3]表明大腦是頭痛發(fā)作的主要來(lái)源。然而,現(xiàn)如今關(guān)于NDPH疾病相關(guān)腦區(qū)的研究主要采用fMRI手段,腦區(qū)代謝狀況仍不明確。目前,PET顯像已廣泛應(yīng)用于陣發(fā)性及慢性偏頭痛、藥物過(guò)度使用性頭痛等的研究中[4],但關(guān)于NDPH的PET研究仍少之又少。

關(guān)于NDPH患者是否存在腦結(jié)構(gòu)改變,目前的研究存在爭(zhēng)議。腦區(qū)局部皮質(zhì)厚度減少可以導(dǎo)致局部代謝降低。近期一項(xiàng)針對(duì)青少年NDPH患者的研究[5]顯示,雙側(cè)顳上回、左側(cè)額上回和額中回區(qū)域的皮質(zhì)厚度減少,這與本次研究發(fā)現(xiàn)的部分代謝降低區(qū)部分重合。局部腦代謝降低可以反映神經(jīng)功能及局部血供情況。有研究[6]表明,血管收縮可能被認(rèn)為是 NDPH 樣頭痛的觸發(fā)因素,既往研究[7]顯示,NDPH患者的右側(cè)眶后回、右側(cè)枕中回、右顳上回顳極和右側(cè)丘腦腹側(cè)前核局部腦血流量降低,這與本次研究發(fā)現(xiàn)的部分代謝降低區(qū)部分重合。由此推測(cè),血管收縮導(dǎo)致局部腦灌注降低而產(chǎn)生頭痛,在 PET上表現(xiàn)出局部腦代謝降低;而持續(xù)頭痛反過(guò)來(lái)也可以導(dǎo)致局部腦灌注減少,表現(xiàn)為PET圖像上局部腦代謝降低。

NDPH的典型臨床表現(xiàn)為從發(fā)病開(kāi)始每日持續(xù)不緩解的頭痛[1]。本次研究顯示,雙側(cè)后扣帶皮質(zhì)與右側(cè)楔前葉代謝降低,左側(cè)楔前葉與雙側(cè)后扣帶皮質(zhì)之間存強(qiáng)正相關(guān),與既往發(fā)現(xiàn)的疼痛相關(guān)的內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)-后扣帶皮質(zhì)/楔前葉功能性連接相吻合[8],其可能與NDPH頭痛機(jī)制相關(guān)。已有研究[9]表明,前扣帶皮質(zhì)在慢性疼痛狀態(tài)中起著重要作用,其與維持疼痛相關(guān)的情緒、焦慮相關(guān),神經(jīng)性疼痛形成的機(jī)制也與前扣帶皮質(zhì)中長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用的表達(dá)有關(guān)。本次研究中NDPH前扣帶皮質(zhì)代謝降低是否與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用相關(guān)仍需進(jìn)一步研究。

NDPH可以合并睡眠障礙、頭暈、視力模糊、頸部僵硬、注意力不集中、麻木或刺痛等感覺(jué)障礙、眩暈、嗜睡和其他非特異性綜合征[10]。本次研究顯示,NDPH楔前葉、前扣帶皮質(zhì)與運(yùn)動(dòng)整合區(qū)代謝降低,與既往研究[11]發(fā)現(xiàn)的睡眠質(zhì)量相關(guān)的腦區(qū)相符,由此可推測(cè)楔前葉、前扣帶皮質(zhì)與運(yùn)動(dòng)整合區(qū)代謝降低可能與頭痛并發(fā)的睡眠障礙有關(guān)。有研究[12]提出,慢性疼痛可能會(huì)調(diào)節(jié)注意力特異性網(wǎng)絡(luò),該網(wǎng)絡(luò)包括背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、前扣帶皮質(zhì)、后扣帶皮質(zhì)、后頂葉皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì),與本次研究腦區(qū)間相關(guān)性結(jié)果高度重合,因此NDPH背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、前扣帶皮質(zhì)、后扣帶皮質(zhì)、后頂葉皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)代謝降低可能與NDPH患者注意力不集中相關(guān)。此外,NDPH患者的抑郁癥狀、焦慮、軀體形式障礙等精神病合并癥也非常常見(jiàn)(32.7%～85.5%)[13]。內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、外側(cè)眶額皮質(zhì)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、前扣帶和后扣帶皮質(zhì)、楔前葉皮質(zhì)和顳葉皮質(zhì)已被證實(shí)與抑郁情緒相關(guān)[11],右側(cè)額葉皮質(zhì)、右側(cè)前扣帶皮質(zhì)、雙側(cè)殼核和左側(cè)顳葉中、上回已經(jīng)證實(shí)與焦慮相關(guān)[14],因此,可以推測(cè)此次研究中上述腦區(qū)的代謝降低或與NDPH合并焦慮、抑郁相關(guān)。

曾有研究[15]顯示,NDPH可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的表現(xiàn),最近有病例也支持了NDPH可能是由急性感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的表現(xiàn)的假說(shuō)[16]。然而,FDG PET對(duì)于炎癥顯像的特異性不足,本研究結(jié)果不足以支持該假說(shuō),需進(jìn)行炎癥探針顯像進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究仍存在一些局限性。由于NDPH 病例在臨床實(shí)踐中較為罕見(jiàn),因此本研究樣本量相對(duì)較小,可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚。本研究是一項(xiàng)初步的研究,旨在探討NDPH患者各個(gè)腦區(qū)的腦代謝改變。在進(jìn)一步研究中,筆者團(tuán)隊(duì)將增加樣本量、細(xì)化NDPH分型,以便在未來(lái)的研究中驗(yàn)證結(jié)果的準(zhǔn)確性。除此之外,進(jìn)一步的研究將會(huì)關(guān)注 NDPH患者與其他類型慢性頭痛的腦代謝差異以及與臨床癥狀的相關(guān)性,并應(yīng)用多類型探針進(jìn)一步驗(yàn)證其病理機(jī)制。

本研究顯示,18F-FDG PET可以顯示出NDPH患者不同腦區(qū)的代謝變化。筆者通過(guò)皮質(zhì)代謝分析發(fā)現(xiàn)NDPH患者在顳葉中線、頂葉下部和腦橋等區(qū)域呈現(xiàn)顯著低代謝,這可能為NDPH及其并發(fā)癥的發(fā)生提供相關(guān)的代謝信息。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明關(guān)皓琳:提出研究思路,設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過(guò)程,撰寫論文;袁紫瑜:數(shù)據(jù)的獲取、提供與分析;袁磊磊、陳謙:論文總體把關(guān)、審定;王永剛、艾林:提出研究思路,論文總體把關(guān)、審定。