李曉桐 趙曉斌 呂瑞娟 袁磊磊 陳 謙 王 群 艾 林*

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院核醫(yī)學科,北京 100070;2.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京 100070)

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis,AE)是自身免疫機制介導的神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。近年來,隨著對AE研究的不斷深入,以及檢驗技術(shù)的發(fā)展,越來越多的不同類型AE抗體被發(fā)現(xiàn)。抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體相關(guān)自身免疫性腦炎(leucine-rich glioma-inactivated 1 antibody-associated autoimmune encephalitis,LGI1-AE)是近年來逐漸被認識的一類神經(jīng)細胞膜表面抗原抗體相關(guān)的AE,它的特征是伴有癲癇發(fā)作的亞急性或快速進行性認知障礙、面臂肌張力障礙發(fā)作(faciobrachial dystonic seizures,FBDS)和神經(jīng)精神癥狀,患者通常不伴有腫瘤,多數(shù)對免疫治療有效[1-3]。FBDS具有很高的特異性,常以LGI1-AE的首發(fā)癥狀出現(xiàn)[4],主要表現(xiàn)為非常頻繁(平均每天50次)和短暫的同側(cè)面部和四肢的不自主運動(通常每一次發(fā)作<3 s)[5]。目前關(guān)于LGI1-AE 的報道中病變大多發(fā)生于邊緣系統(tǒng),具有典型的內(nèi)側(cè)顳葉(medial temporal lobe,MTL)異常信號或者高代謝表現(xiàn),而以基底節(jié)(basal ganglia,BG)區(qū)病灶為首發(fā)、急性起病并有精神、認知障礙的病例少見報道。故本研究回顧性分析首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院43例明確診斷為LGI1-AE 患者的典型及不典型表現(xiàn),臨床及18F-脫氧葡萄糖(18F-deoxyglucose,FDG)正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography,PET)/電子計算機斷層顯像(computed tomography,CT)檢查資料,研究腦葡萄糖代謝特點,以提高早期診斷率。

1 對象與方法

1.1 研究對象

參照《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[6]診斷標準,選擇首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院自2014年10月至2020年11月確診的43例LGI1-AE 患者進入研究。所有患者均行AE抗體檢查,其中腦脊液或(和)血清中抗LGI1 抗體為陽性(++),腦脊液抗LGI1 抗體滴度大于1∶3.2,血清中抗LGI1 抗體滴度大于1∶10。43例患者中男性31例,女性12例;中位年齡58歲(31～78)歲;24例患者為急性起病(3個月內(nèi)),19例患者呈慢性發(fā)病過程(3個月以上)。發(fā)病前均無上呼吸道感染病史。

根據(jù)FBDS的存在與否將患者分為FBDS和非FBDS兩個亞組。通過比較這兩個亞組的18F-FDG PET結(jié)果,分析了受試者BG區(qū)的高代謝狀態(tài),進而推斷FBDS的可能病因或性質(zhì)。

本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關(guān)的識別物識別的信息,免除倫理審查。本研究符合 2013 年修訂的《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 18F-FDG PET/CT圖像檢查方法

43例患者采用美國GE公司生產(chǎn)的Elite Discovery采集18F-FDG PET圖像,所有患者禁食至少4h,血糖不能超過8 mmol/L,未接受抗精神病藥物治療。18F-FDG靜脈注射劑量為3.7～5.0 MBq/kg,18F-FDG注射后靜息40 min至1 h,后進入專用室掃描。首先進行低劑量CT掃描,衰減校正的CT參數(shù)為120 kV,螺距0.984,自動管電流60～180 mA,層厚3.75 mm。隨后在飛行時間法(time of flight,ToF)3D成像(3D-ToF)模式下進行PET掃描;對于LGI1-AE患者,進行大約30～35 min的全身(包括大腦區(qū)域)FDG-PET掃描。

1.3 圖像分析

所有影像學資料均由2 名影像科醫(yī)師共同分析,記錄病灶部位、數(shù)量、形態(tài)、信號及PET 表現(xiàn),如有分歧經(jīng)上級醫(yī)師介入達成一致意見后錄入信息。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 患者臨床表現(xiàn)及特點

43例患者中有42例(98%)患者表現(xiàn)為癲癇發(fā)作,其余1例患者僅有FBDS。復雜部分性發(fā)作(complex partial seizures,CPS)和全身性強直陣攣發(fā)作(generalized tonic-clonic seizures,GTCS)是癲癇發(fā)作的兩種主要形式,共有22例(51%)患者表現(xiàn)出明顯的FBDS,同時累及手臂和同側(cè)面部(63%),只有26%的患者出現(xiàn)意識障礙。其他癥狀包括記憶力下降(88%),精神障礙(抑郁,7%;幻覺,26%;行為異常,30%),睡眠障礙(53%)。僅1例患者(2%)出現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤,其余42例患者在平均1.55年(0.3～4年)的隨訪期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腫瘤,詳見表1。

表1 LGI1-AE患者臨床特點總結(jié)

所有43例患者(100%)均為抗LGI1抗體陽性。LGI1抗體通常在血清(95%)和腦脊液(89%)中可檢測到,但有7例患者(16%)僅在腦脊液中或血清中檢測到LGI1抗體陽性(分別為5例和2例)。低鈉血癥者29例(67%)。43例患者中有14例(33%)出現(xiàn)腦脊液細胞增多癥(范圍為6～25個白細胞/μL)和蛋白濃度升高(范圍為46～73 mg/dL),詳見表1。

2.2 PET/CT檢查結(jié)果

18F-FDG-PET顯示代謝異常共40例(93%),全部(100%)表現(xiàn)為高代謝。在LGI1-AE患者中,MTL和BG是兩個不同的代謝位點。7例(16%)患者僅表現(xiàn)為MTL高代謝,而9例患者(21%)僅表現(xiàn)為BG區(qū)的高代謝。其余24例患者(56%)同時存在MTL和BG區(qū)代謝增高,因此33例(77%)患者表現(xiàn)為BG區(qū)高代謝,31例(72%)的患者表現(xiàn)為MTL高代謝(圖1)。

圖1 LGI1-AE典型表現(xiàn)患者治療前后18F-FDG PET-CT影像表現(xiàn)

共40例患者(FBDS=21例,非FBDS=19例)的18F-FDG PET顯示代謝增加。根據(jù)每個亞組中病變的位置將患者的代謝模式分為3種類型(僅BG、僅MTL和BG+MTL)。在21例FBDS患者中有7例(33%)僅檢測到BG區(qū)高代謝,而在19例非FBDS患者中只有2例(10%)出現(xiàn)BG區(qū)高代謝(33%vs10%,P<0.05)。僅在BG亞組中,共有7例(78%)患者表現(xiàn)為FBDS,2例(22%)患者表現(xiàn)為非FBDS(P<0.05)。

本研究共包含急性期患者24例(56%),慢性期患者19例(44%)。急性期行FDG-PET檢查的LGI1 AE患者主要表現(xiàn)為BG和MTL的高代謝。FDG-PET的BG和MTL在慢性期仍表現(xiàn)為高代謝。無論是急性期還是慢性期,FDG PET高代謝均定位于BG和MTL(P<0.001)。然而,BG和MTL急性期和慢性期之間的代謝變化差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 治療與隨訪

共有12例(28%)受試者接受了18F-FDG-PET的隨訪,所有受試者的18F-FDG攝取均較開始時明顯減少或正常;隨訪時間為臨床治療后(68±10)d。

所有43例(100%)患者均接受一線免疫治療,包括靜脈注射免疫球蛋白(intervenous immunoglobulin,IVIG)、靜脈注射甲潑尼龍(intervenous methylprednisolone,IVMP)和口服類固醇(至少6個月)。共有32例(74%)患者同時使用IVIG和IVMP,而5例(12%)患者使用單獨的IVIG,6例(14%)患者單獨接受IVMP。由于疾病的進展,只有3例患者接受了免疫抑制劑(硫唑嘌呤、馬替麥考酚酯)的治療。采用改良Rankin評分(modified Rankin Scale,mRS)評定療效。大多數(shù)患者的病情在免疫治療后得到改善(mRS≤2)(圖1)。

然而,10例(23%)患者在平均1.55年(0.3～4年)的隨訪期內(nèi)復發(fā)。在單純BG區(qū)高代謝組中,只有2例(22%)患者復發(fā),其余7例患者沒有復發(fā)(P<0.05)。2例(29%)僅表現(xiàn)為MTL高代謝的患者復發(fā)。BG區(qū)和MTL同時高代謝組有6例(25%)復發(fā),18例未復發(fā)(P<0.05)。提示單純BG區(qū)或BG區(qū)+MTL高代謝患者復發(fā)率較低(P<0.05)。

3 討論

根據(jù)神經(jīng)細胞抗原的分布不同,AE 可分為抗細胞表面抗原抗體相關(guān)的AE和抗細胞內(nèi)抗原抗體相關(guān)的 AE[7-8]。LGI1-AE 屬于抗細胞表面抗原抗體相關(guān),抗 LGI1 抗體破壞突觸間的信號傳遞,導致神經(jīng)興奮過度,邊緣型患者臨床主要表現(xiàn)為精神行為異常、認知障礙、記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語和運動障礙等,重者可有意識喪失或昏迷,可能被誤診為單純的海馬硬化或其他精神障礙性疾病,從而導致延誤診斷,影響后期療效。

腦內(nèi)葡萄糖代謝與神經(jīng)元活動密切相關(guān)。局部高代謝可能反映了腦炎炎性病變引起的神經(jīng)元活動增加。此外,大腦代謝功能障礙的異常通常是動態(tài)變化的,目前常先于結(jié)構(gòu)變化。本研究結(jié)果主要是基于首次住院的LGI1-AE患者的18F-FDG PET檢查顯示高代謝或正常代謝,這可能與先前的研究[4,9]一致。此外,與以前的研究[10-11]結(jié)果類似,18F-FDG PET在接受隨訪的12例患者中顯示出可逆的代謝模式。這一觀察結(jié)果支持了18F-FDG PET與疾病嚴重程度相關(guān),以及它可能被用來評估LGI1-AE患者的治療療效。

本研究結(jié)果主要顯示了LGI1-AE受試者在BG和MTL中的代謝模式異常。然而,有研究者[12-13]也在一些個體病例中發(fā)現(xiàn)紋狀體、小腦和皮質(zhì)區(qū)域的異常高代謝。此外,以往的報道[14-15]表明,BG和MTL高代謝也存在于個別病例中的其他亞型AE。所以,這種表現(xiàn)并不是抗LGI1腦炎的獨特代謝模式。本研究回顧了AE的18F-FDG PET影像,發(fā)現(xiàn)與其他類型的AE相比,BG和MTL是LGI1-AE患者的兩個比較特異性的位置。因此,可能需要更多的前瞻性研究來闡明其他AE亞型的代謝模式,并進一步評估紋狀體高代謝在LGI1-AE患者中的臨床價值。

關(guān)于FBDS的起源一直存在廣泛的爭論,但到目前為止還沒有得出明確的結(jié)論。發(fā)作期腦電圖(electro encephalo gram,EEG)和神經(jīng)影像檢查是目前臨床上用于解釋FBDS病因或定位的兩種主要方法。本研究表明,單純BG18F-FDG高代謝在FBDS中所占比例較高,而非FBDS的受試者很少出現(xiàn)這種情況。因此,本研究提示BG異?？赡軈⑴c了FBDS的發(fā)病機制,并進一步支持了LGI1相關(guān)的FBDS更可能是一種運動障礙的假說,而不是本質(zhì)上的癲癇疾病。然而,也有研究者[16]假設(shè)FBDS可能起源于皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域之間的網(wǎng)絡(luò)功能障礙。

本研究的主要局限性如下:(1)本研究為回顧性研究:由于并非所有在觀察期內(nèi)被診斷為LGI1-AE的受試者都同意進行18F-FDG-PET檢查,因此可能存在因樣本量較小而導致的潛在選擇偏差。(2)并不是所有亞型的AE都進行了FDG PET評估。(3)本研究中,LGI1-AE的診斷主要是基于抗體的檢測,在疾病的進一步發(fā)展過程中,抗體檢測不一定與最終確定的診斷相匹配。因此,筆者的研究是探索性的,還需要廣泛的前瞻性研究來驗證LGI1-AE的代謝模式,需要標準化的18F-FDG PET方案來滿足診斷LGI1-AE的要求。

綜上所述,本研究通過對43例發(fā)生在不同部位的 LGI1-AE患者的影像學及臨床特點進行分析,發(fā)現(xiàn)18F-FDG-PET對抗LGI1-AE的診斷比MRI更敏感,BG區(qū)和MTL高代謝是LGI1-AE與其他亞型相比的兩個獨特指標。孤立的BG高代謝在FBDS患者中更常見,并可能提示BG區(qū)損傷導致FBDS發(fā)作。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明李曉桐:提出研究思路,設(shè)計研究方案,收集、統(tǒng)計、分析臨床資料及數(shù)據(jù),撰寫論文;趙曉斌:提出研究思路,設(shè)計研究方案,收集臨床資料及數(shù)據(jù);呂瑞娟、王群:收集臨床資料及數(shù)據(jù);袁磊磊、陳謙:臨床資料及數(shù)據(jù)收集,論文把關(guān)、審定;艾林:論文總體把關(guān)、審定。