王秀英 彭炳蔚 朱海霞 李小晶 寧書堯 陳文雄 馮芳媚

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科 （廣州 510120）

慢波睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)（electrical status epilepticus during slow sleep，ESES）是一種特殊的發(fā)作間期腦電現(xiàn)象，是指睡眠誘發(fā)的接近持續(xù)的棘慢波發(fā)放，1971年首次由PATRY等［1］提出。1989年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）［2］提出癲癇伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波（continuous spike and wave during slow sleep，CSWS）的概念，代表一種年齡依賴性癲癇綜合征，在此后的研究中，部分作者將ESES和CSWS混合使用，但更廣泛性被接受的認(rèn)識是ESES代表一種特殊的腦電現(xiàn)象，CSWS代表癲癇綜合征［3］。2022年ILAE癲癇綜合征分類和定義的立場文件［4］中將睡眠中顯著的棘慢波激活并伴有語言或認(rèn)知功能障礙或倒退的相關(guān)綜合征歸為發(fā)育性和（或）癲癇性腦病伴睡眠期激活（developmental epileptic encephalopathy/encephalopathy with spike-and-wave activation in sleep，DEE/EE-SWAS），該命名包含了既往的CSWS、不典型良性部分性癲癇，Landau-Kleffner綜合征（LKS）。本研究主要側(cè)重于腦電圖中這種電現(xiàn)象的研究，故仍使用“ESES”一詞來指這種腦電現(xiàn)象。既往研究多關(guān)注于睡眠期棘波指數(shù)的多少對認(rèn)知的影響，癲癇發(fā)作的特點與預(yù)后的關(guān)系以及藥物的療效等，而對腦電圖分布特點與預(yù)后的關(guān)系研究較少，清醒腦電圖分析研究都集中于伴中央顳區(qū)棘波的患兒有無伴認(rèn)知障礙，或預(yù)測哪些患者將演變?yōu)镋E-SWAS［5-6］，清醒期棘波指數(shù)（spike wave index，SWI）很少有人研究［7］，為了進一步探討ESES的清醒期及睡眠期的腦電特點以及治療效果的關(guān)系，本文回顧性分析50例ESES患兒腦電圖特征及治療的轉(zhuǎn)歸，探討不同腦電圖特征及其與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入我院2014-2020年的50例臨床診斷為ESES的患兒，滿足以下條件：（1）清醒期背景活動大致正常，NREM睡眠期棘波指數(shù)（SWI）≥ 85%；（2）排除早發(fā)性癲癇性腦??；（3）出現(xiàn)ESES后定期隨訪2年以上。

1.2 研究方法EEG描記及SWI計算方法：采用美國尼高力Nicoletone視頻腦電圖儀記錄EEG，按照國際10-20系統(tǒng)安放19通道頭皮記錄電極，雙側(cè)耳電極為參考電極。剝奪睡眠自然入睡，記錄清醒期和睡眠期腦電圖，并且至少包含一個NREM睡眠的N1、N2、N3期。NREM期SWI的計算采用≥ 85%的標(biāo)準(zhǔn)，計算NREM期棘波發(fā)放時間占整個NREM睡眠時間的百分比。清醒期SWI為計算清醒期棘波發(fā)放時間占清醒期時間的百分比。

1.3 分組（1）為了便于組間療效比較，根據(jù)ILAE的診斷標(biāo)準(zhǔn)將患兒分為不典型伴中央顳區(qū)棘波的自限性癲癇（atypical self-limited epilepsy with centrotemporal spikes，ASeLECTs）：自限性癲癇伴中央顳區(qū)棘波的患兒出現(xiàn)睡眠期棘波指數(shù)≥ 85%；非特發(fā)性局灶性癲癇（non-idiopathic focal epilepsy；NIFE）［8-9］：癥狀性或病因不明，局灶性癲癇伴通常為額葉或額-顳葉局灶性放電；Landau-Kleffner綜合征（LKS）。（2）根據(jù)腦電圖棘波分布將ESES分為4組［7］（圖1）：①局灶性ESES：NREM睡眠期單個導(dǎo)聯(lián)或一個腦區(qū)局限性持續(xù)性放電；②一側(cè)性ESES：NREM睡眠期一側(cè)或繼發(fā)雙側(cè)同步化Rolandic區(qū)持續(xù)放電；③雙側(cè)不對稱性ESES：NREM睡眠期雙側(cè)Rolandic區(qū)不同步持續(xù)放電；④多灶性ESES：NREM睡眠期＞2個腦區(qū)的不同步持續(xù)放電。（3）根據(jù)腦電圖首次出現(xiàn)ESES時同期清醒期棘波指數(shù)的程度分為3組［7］：≤ 20%、21～49%、≥ 50%。（4）隨訪2年后，根據(jù)患兒治療后臨床發(fā)作情況、家長主訴的患兒認(rèn)知表現(xiàn)、醫(yī)生實際訪視結(jié)果，分為3組：良好組——臨床無發(fā)作及認(rèn)知改善，NREM睡眠期SWI＜50%；控制組——臨床發(fā)作控制，NREM睡眠期棘波指數(shù)及認(rèn)知無明顯改善或NREM睡眠期SWI ≥ 50%；無效組——臨床癥狀及EEG無明顯改善或短暫改善后復(fù)發(fā)。（5）根據(jù)ESES持續(xù)時間分為兩組：≤ 12個月以及＞12個月。

圖1 ESES的棘波分布Fig.1 Four kinds of ESES terms

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計量資料，以中位數(shù)（四分位間距）［M（P25，P75）］表示。分類資料的組間總的比較，采用χ2檢驗，分類資料各組間比較，采用fisher精確檢驗，并根據(jù)Bonferroni調(diào)整后的α水平判斷成對比較的顯著性。采用斯皮爾曼（Spearman）進行相關(guān)性分析，兩個測試變量的相關(guān)系數(shù)用r表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例的基本特征50例ESES患兒，其中男32例，女18例，ESES的起始年齡為2～11（6.41±2.35）歲。頭顱磁共振正常35例，異常15例，其中2例為局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，余異常為蛛網(wǎng)膜囊腫、腦室旁白質(zhì)軟化，基底節(jié)鈣化、白質(zhì)異常信號等。根據(jù)臨床綜合征的診斷，ASeLECTs 33例，NIFE 13例，LKS 4例。根據(jù)腦電圖棘波分布分為一側(cè)性ESES 12例，雙側(cè)不對稱性ESES 18例，局灶性ESES 6例，多灶性ESES 14例。根據(jù)腦電圖首次出現(xiàn)ESES時清醒期棘波指數(shù)的程度分，ESES期間清醒期SWI ≤ 20% 25例，21%～49% 15例，≥ 50%10例。隨訪2年后，根據(jù)患兒預(yù)后分，療效良好24例，控制組13例，無效組13例。所有病例ESES的持續(xù)時間為2～101［22（10.5，40.75）］個月。

2.2 不同癲癇綜合征的ESES棘波分布對比不同癲癇綜合征的ESES棘波分布存在差異（P= 0.001），進行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，ASeLECTs組與NIFE組的棘波分布存在顯著差異（P= 0.002）。見表1。

表1 不同癲癇綜合征的ESES棘波分布對比Tab.1 Comparison of the distribution of spike wave and clinical syndromes groups 例（%）

2.3 ESES棘波分布與不同療效組之間的比較不同ESES棘波分布的兒童之間的療效存在差異（P=0.016），進行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)不對稱ESES與多灶性ESES組間的預(yù)后存在顯著差異（P= 0.004，P＜0.008 3）。見表2。

表2 ESES棘波分布與不同療效組之間的比較Tab.2 Comparison of the distribution of spike wave and therapeutic effect groups例

2.4 清醒期SWI分組的預(yù)后比較清醒期SWI指數(shù)與預(yù)后有關(guān)（P= 0.025），清醒期SWI ≤ 20%組與SWI ≥ 50%組（P= 0.016，P＜0.016 7）存在差異，清醒期SWI ≤ 20%組兒童的預(yù)后較好。見表3。

表3 清醒期SWI與不同療效組之間的比較Tab.3 Comparison of SWI during wakefulness groups and therapeutic effect groups

2.5 ESES持續(xù)時間的療效比較ESES持續(xù)時間與預(yù)后有關(guān)（P= 0.017），ESES持續(xù)時間≤ 12個月的預(yù)后較好。見表4。

表4 ESES持續(xù)時間的療效比較Tab.4 Comparison of duration of ESES and therapeutic effect groups例

2.6 相關(guān)性分析通過斯皮爾曼相關(guān)性分析，我們發(fā)現(xiàn)ESES的起始年齡（6.41±2.35）歲與ESES持續(xù)時間［22（10.5，40.75）歲］（P= 0.002）、清醒期SWI指數(shù)［25（20，40）歲］（P= 0.032）呈負(fù)相關(guān)，ESES持續(xù)時間與清醒期SWI指數(shù)（P= 0.01）呈正相關(guān)。見表5。

表5 相關(guān)性分析Tab.5 Correlation analysis n = 50，r（P）

3 討論

ESES是一組具有相似腦電圖特征的疾病，多種病因均可導(dǎo)致這種獨特的腦電圖模式，并與不同的癲癇發(fā)作類型、認(rèn)知功能障礙、運動障礙相關(guān)，獨立于病因的因素，ESES患者具有一致的特定神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)傳播特征［10］。近幾十年來，隨著基因技術(shù)的廣泛應(yīng)用，結(jié)構(gòu)性病因和遺傳病因不斷增加［11-12］。腦電圖是診斷ESES的基礎(chǔ)，目前沒有腦電圖異常量化及治療療效評價的共識，以及是否在沒有臨床癥狀的情況下治療腦電圖還沒有達成共識［5］，通常用慢波睡眠期棘慢波指數(shù)（spike-wave index，SWI）表示放電數(shù)量，SWI ≥ 85%是典型ESES公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］。2022年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）在癲癇綜合征的立場文件中未強調(diào)SWI的具體數(shù)值，當(dāng)患者出現(xiàn)不典型失神發(fā)作、局灶性失張力發(fā)作等情況，或睡眠中出現(xiàn)持續(xù)性的棘慢波復(fù)合波，如存在發(fā)育停滯或倒退則提示可能進展為癲癇性腦病伴睡眠期棘慢波激活（EE-SWAS）。ESES現(xiàn)象不僅存在于發(fā)育性和/或癲癇性腦病伴睡眠期激活（DEE/EE-SWAS）的癲癇綜合征中，AEBY等［14］的研究中發(fā)現(xiàn)，15例自限性局灶性癲癇（Self-limited focal epilepsies，SeLFEs）患者中5例存在SWI＞85 %而不伴任何認(rèn)知和行為障礙。本研究的目的主要是評價SWI ≥ 85%的ESES患兒腦電圖特點，以及與療效的關(guān)系等，故所納入的病例仍按SWI ≥ 85%的標(biāo)準(zhǔn)進行診斷。

為了比較ESES相關(guān)譜系疾病組間的差別，進行了ASeLECTs，NIFE、LKS的臨床分組，并發(fā)現(xiàn)ESES的棘波分布與臨床疾病譜間存在關(guān)聯(lián)，ASe?LECTs組與NIFE組的棘波分布存在顯著差異，一側(cè)性ESES或雙側(cè)不對稱ESES多為ASeLECTs組，局灶及多灶性ESES多為NIFE，GARDELLA等［15］的研究也提示ESES的放電地形圖、傳播模式與癲癇發(fā)作類型相關(guān)。通過ESES的棘波分布特征能對臨床診斷起到提示的作用，并能對患兒的預(yù)后做出大致的評估。

本研究結(jié)果顯示多灶性ESES與雙側(cè)不對稱ESES組間的預(yù)后存在顯著差異，多灶性ESES的預(yù)后較差，本組局灶性及多灶性ESES多為伴有影像學(xué)結(jié)構(gòu)性損傷的NIFE，既往一些研究報道了一側(cè)性ESES和局灶性ESES兒童患有多微小腦回、腦積水和丘腦病變［15-17］，伴有結(jié)構(gòu)性損傷的患者預(yù)后較差［8］，雙側(cè)發(fā)作間期放電的患者中觀察到更好的癲癇發(fā)作反應(yīng)和腦電圖反應(yīng)［18］，這些都表明多灶性ESES預(yù)后差，雙側(cè)ESES療效較好。而伴有局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良或腦軟化患兒，外科手術(shù)治療往往能取得良好的預(yù)后［19］，本組2例局灶性ESES伴皮質(zhì)發(fā)育不良患兒，多種抗發(fā)作藥物治療效果不佳，外科手術(shù)后取得了良好的效果，發(fā)作控制、癲癇性放電明顯減少或消失，所以伴有局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的ESES患兒，應(yīng)盡早選擇外科手術(shù)治療可能。JEONG等［20］也指出結(jié)構(gòu)病變和耐藥ESES患者應(yīng)進行半球切除術(shù)，可控制患兒癲癇發(fā)作、ESES終止及認(rèn)知功能改善。

ESES的長期結(jié)果非常多變，ESES的持續(xù)時間是預(yù)后預(yù)測的一個重要因素，持續(xù)時間與遺留的行為認(rèn)知缺陷明顯相關(guān)［8，21-22］，ESES診斷時的年齡、ESES消退時間與預(yù)后顯著相關(guān)［24］，與癲癇起病早、SWI ≥ 85 %相關(guān)［25］。本組病例ESES的平均起始年齡為6歲7個月，最小為2歲，最大為11歲，與既往報道平均ESES的起始年齡為6.8歲相當(dāng)［8］。本組病例中ESES的持續(xù)時間為2個月至101個月，平均為28個月，比報道中平均17.5個月［25］和10個月［15］延長，這可能與不同研究中采用的SWI標(biāo)準(zhǔn)不同（85%vs.50%～85%vs.30%～85%）和隨訪時間不同有關(guān)。本組患兒睡眠期SWI均 ≥ 85%，隨訪時間長，15例患兒在末次隨訪時ESES仍未消失，其中8例已超過10歲，所以本組患兒的ESES持續(xù)時間將會更長，本組病例研究發(fā)現(xiàn)ESES的持續(xù)時間與療效明顯相關(guān)，持續(xù)時間≤ 12個月的療效較好，持續(xù)時間超過12個月者預(yù)后較差，故ESES的持續(xù)時間也是評估療效的一個重要指標(biāo)。

既往的研究多關(guān)注于睡眠期棘慢波指數(shù)與預(yù)后的關(guān)系，但清醒期SWI很少有人研究［7］，我們將清醒期SWI分為三組進行對比研究，發(fā)現(xiàn)清醒期SWI ≤ 20%組有良好的預(yù)后，對于清醒期放電指數(shù)較多時應(yīng)密切隨訪腦電圖。本研究發(fā)現(xiàn)ESES的起始年齡與ESES持續(xù)時間、清醒期SWI指數(shù)存在顯著負(fù)相關(guān)，ESES持續(xù)時間與清醒期SWI指數(shù)呈顯著正相關(guān)，這表明ESES的起始時間越早，ESES持續(xù)時間將會越長、清醒期棘波指數(shù)越高，療效會越差，所以分析ESES時清醒期棘波指數(shù)對判斷患兒的治療效果有非常重要的臨床價值。

綜上所述，ESES的起始時間、棘波分布、持續(xù)時間、清醒期棘波指數(shù)都是療效的重要影響因素，ESES起始時間早，持續(xù)時間長、清醒期棘波指數(shù)高是預(yù)后不良的因素之一，應(yīng)積極治療這種腦電現(xiàn)象。