劉克毅 梁廣芃 柴芳 劉暢

錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1甲狀腺外科，2內(nèi)分泌科 （遼寧錦州 121000）

甲狀腺乳頭狀癌為甲狀腺癌最常見的病理分型，具有惰性的生物學(xué)行為和較好的預(yù)后，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也較為常見，同時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是患者病情復(fù)發(fā)的主要因素［1］，國外的一項中位隨訪時間為27年的研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后20年有11%的患者出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)，而17%的患者出現(xiàn)死亡，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為其主要危險因素［2］，因此，徹底切除腫瘤和規(guī)范的淋巴結(jié)清掃是治療甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)鍵［3-4，17］。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)獲得淋巴結(jié)數(shù)目是評判淋巴結(jié)清掃程度的重要指標之一，同時獲得淋巴結(jié)數(shù)目也是甲狀腺乳頭狀癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高危因素并對患者預(yù)后造成影響［5，16］。因此，探討獲得淋巴結(jié)數(shù)目的影響因素并分析其中的變化規(guī)律對于甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)清掃意義重大。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院于2019年1月至2022年1月行單側(cè)腺葉及峽部切除聯(lián)合預(yù)防性同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，且術(shù)后石蠟病理證實為甲狀腺乳頭狀癌的193例患者的臨床和病理資料作為研究對象。納入研究的患者需符合下列要求：（1）首次接受甲狀腺手術(shù)；（2）合并或不合并對側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)（TI-RADS 0～3級）；（3）不合并其他甲狀腺惡性腫瘤；（4）不合并側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（5）腫瘤直徑不超過4 cm；（6）無遠處轉(zhuǎn)移。所有收集患者的資料已通過醫(yī)學(xué)倫理學(xué)認證（編號：202323）。

1.2 一般資料收集回顧性收集患者臨床和病理資料，包括：年齡、性別、手術(shù)時長、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腫瘤最大直徑、病灶數(shù)目、病灶位置，以及是否存在被膜侵犯、橋本甲狀腺炎、對側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)以及BRAF基因V600E突變，術(shù)中是否應(yīng)用納米碳以及是否行甲狀旁腺自體移植術(shù)，根據(jù)術(shù)后病理報告記錄獲得淋巴結(jié)數(shù)目和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目，其中被納米碳染色或未被染色的淋巴結(jié)先由取材醫(yī)生通過肉眼獲得，然后按常規(guī)方法進行脫水、包埋、切片、染片，切片于最大切面處連續(xù)切片，制成切片后由兩名有資質(zhì)的病理診斷醫(yī)生進行鏡下判讀，所有病理診斷醫(yī)師職稱均為高年資主治醫(yī)師及以上。多灶性定義為單側(cè)甲狀腺2個或2個以上癌灶，被膜侵犯為肉眼癌灶突破甲狀腺內(nèi)層被膜，針對合并對側(cè)結(jié)節(jié)的患者，采用甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)進行分級，在手術(shù)前會進行甲狀腺細針穿刺細胞學(xué)檢查，以排除甲狀腺乳頭狀癌。對于合并橋本甲狀腺炎的患者需滿足以下條件之一：（1）甲狀腺過氧化物酶抗體陽性；（2）甲狀腺球蛋白抗體陽性；（3）病理證實為橋本甲狀腺炎。

1.3 方法

1.3.1 研究分組收集患者中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目和獲得淋巴結(jié)數(shù)目，計算獲得淋巴結(jié)數(shù)目的中位數(shù)，將獲得淋巴結(jié)數(shù)目＞6枚確定為高獲得淋巴結(jié)數(shù)目組，≤ 6枚確定為低獲得淋巴結(jié)數(shù)目組。

1.3.2 并發(fā)癥與隨訪圍手術(shù)期通過直接電子纖維喉鏡評估聲帶功能，若存在喉返神經(jīng)損傷，聯(lián)合甲鈷胺片營養(yǎng)神經(jīng)治療，持續(xù)6個月的聲帶麻痹被認為是永久性的喉返神經(jīng)損傷，術(shù)后記錄術(shù)區(qū)引流顏色和容量，若引流管內(nèi)出現(xiàn)乳糜樣渾濁液體被認為是淋巴漏，囑低脂飲食并聯(lián)合生長抑素靜脈輸注常規(guī)治療［6］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，對滿足正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，對不滿足正態(tài)分布的2個連續(xù)變量參數(shù)間的關(guān)系可以通過Spearman秩相關(guān)驗證，控制變量的相關(guān)分析采用偏相關(guān)分析，單因素分析采用χ2檢驗和Fisher精確法進行分析，多因素分析應(yīng)用logistic回歸，通過繪制ROC曲線比較影響因素間的預(yù)測效能，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況本研究入組的193例患者均行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，每位患者獲得淋巴結(jié)數(shù)目范圍為0～27枚，中位數(shù)為6枚，共獲得淋巴結(jié)數(shù)目總數(shù)1 386枚，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目136枚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為9.8%，行左側(cè)甲狀腺及峽部切除聯(lián)合左頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)89例，行右側(cè)甲狀腺及峽部切除聯(lián)合右頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)104例，其中年齡為18～68（45±10.63）歲，男39例，女154例。

2.2 獲得淋巴結(jié)數(shù)目與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目的關(guān)系獲得淋巴結(jié)數(shù)目與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目（r= 0.240，P＜0.05）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（r= 0.161，P＜0.05）分別呈線性正相關(guān)?？刂妻D(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目不變，隨著獲得淋巴結(jié)數(shù)目的增多，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率下降（r= -0.444，P＜0.05），見表1。

表1 獲得淋巴結(jié)數(shù)目與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的關(guān)系Tab.1 The relationship between the number of lymph nodes，the number of metastatic lymph nodes and the rate of lymph node metastasis

2.3 獲得淋巴結(jié)數(shù)目的影響因素

2.3.1 兩組獲得淋巴結(jié)數(shù)目單因素分析性別、年齡、手術(shù)時長、BMI、腫瘤最大直徑、多灶性、橋本甲狀腺炎、病灶位置、被膜侵犯、對側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀旁腺移植、BRAF基因V600E突變差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。納米碳應(yīng)用在兩組比較中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 獲得淋巴結(jié)數(shù)目的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of the number of lymph nodes was obtained例

2.3.2 logistic二元回歸分析合并橋本甲狀腺炎和應(yīng)用納米碳是高獲得淋巴結(jié)數(shù)目的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 獲得淋巴結(jié)數(shù)目的logistic二元回歸分析Tab.3 The number of lymph nodes was analyzed by logistic binary regression

2.3.3 ROC曲線分析納米碳應(yīng)用所占曲線下面積為0.658（95%CI：0.580～0.735，P＜0.05），橋本甲狀腺炎所占曲線下面積為0.584（95%CI：0.504～0.665，P＜0.05），見圖1。

圖1 以獲得淋巴結(jié)數(shù)目生成對角線ROC曲線Fig.1 To obtain the number of lymph nodes and generate a diagonal ROC curve

2.3.4 獲得淋巴結(jié)數(shù)目與并發(fā)癥比較獲得淋巴結(jié)數(shù)目發(fā)生永久性聲帶麻痹、暫時性聲帶麻痹以及中央?yún)^(qū)淋巴漏的發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 獲得淋巴結(jié)數(shù)目與手術(shù)并發(fā)癥的關(guān)系Tab.4 The relationship between the number of lymph nodes and surgical complications was obtained例

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率50.64%，其中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達47.86%［7］。在本研究中，行單側(cè)腺葉切除聯(lián)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的轉(zhuǎn)移率約為9.8%，導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率下降的原因可能同本研究的病例選擇及術(shù)式有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原因是多因素的，其中有研究認為腫瘤直徑越大、存在腺外侵犯、合并橋本甲狀腺炎等特征的患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多［8-10］，而這些研究的對象多為甲狀腺乳頭狀癌行雙葉甲狀腺全部切除術(shù)聯(lián)合頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃或側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，本文病例選擇甲狀腺微小乳頭狀癌占比85%，且中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)普遍較少甚至為零，合并明顯腺外侵犯的病例也較少，因而導(dǎo)致中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不高。

本研究將獲得淋巴結(jié)數(shù)目的中位數(shù)作為分組的標準的原因是有研究發(fā)現(xiàn)獲得淋巴結(jié)數(shù)目越多，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率下降［11］，雖然甲狀腺乳頭狀癌的預(yù)后相對良好，但是一些腫瘤可能伴發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為，繼而引起腫瘤復(fù)發(fā)，對患者的生存造成影響［12］。因此，將獲得淋巴結(jié)數(shù)目根據(jù)中位數(shù)分組并探討其影響因素意義重大，本研究結(jié)果與上述研究一致，此外，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高的患者，術(shù)后疾病復(fù)發(fā)率和死亡率偏高［5，13-15］。由此可見，獲得淋巴結(jié)數(shù)目越多，可能導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率下降并對患者術(shù)后疾病恢復(fù)產(chǎn)生積極影響。

影響甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素是多方面的，同時影響甲狀腺癌獲得淋巴數(shù)目的因素也是多因素的［5］。在本研究中，所有患者均為預(yù)防性單側(cè)頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，范圍要求是上界為舌骨，側(cè)界為兩側(cè)頸動脈鞘內(nèi)側(cè)緣，后界為椎前筋膜，前界為頸深筋膜淺層，下界為無名動脈水平，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)包括喉前、氣管前和氣管旁淋巴結(jié)，術(shù)者在淋巴結(jié)清掃的過程不是將增大的淋巴結(jié)或被納米碳染黑的淋巴結(jié)“摘草莓”式清除，而是以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍為依據(jù)，在區(qū)域內(nèi)的所有淋巴及脂肪組織一并切除，并經(jīng)過術(shù)后石蠟切片確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，為盡可能降低病理因素對于獲得淋巴結(jié)數(shù)目的影響，病理診斷醫(yī)師職稱均為高年資主治醫(yī)師及以上。研究發(fā)現(xiàn)治療性頸清掃較預(yù)防頸淋巴結(jié)清掃易獲得更多淋巴結(jié)數(shù)，腺外侵犯、腫瘤大小以及橋本甲狀腺炎為其他獨立危險因素［16］，考慮到橋本甲狀腺炎對淋巴結(jié)有刺激增生的作用，反應(yīng)增生的淋巴結(jié)能夠在術(shù)中被臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，因此本文選擇將其納入研究來判定其是否對獲得淋巴結(jié)數(shù)目存在影響，同時界定（P＜0.1）的單因素分析結(jié)果納入多因素分析，其中合并橋本甲狀腺炎與上述研究結(jié)果一致，考慮到本研究對象多為甲狀腺微小乳頭狀癌且被膜外侵犯例數(shù)較少，可能是導(dǎo)致上述其他研究結(jié)果與本研究不同的原因。此外，納米碳被廣泛應(yīng)用于甲狀腺手術(shù)中，其主要作用包括甲狀旁腺負顯影和淋巴結(jié)顯影，有益于降低甲狀旁腺的誤切率和提供更準確的淋巴結(jié)定位［17］，且有些肉眼無法識別的隱匿性甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也會被納米碳顯影，本研究將其納入分析。單因素分析可見應(yīng)用納米碳是高獲得淋巴結(jié)數(shù)目的獨立影響因素（χ2= 15.669，P＜0.05），多因素回歸分析結(jié)果提示合并橋本甲狀腺炎和應(yīng)用納米碳是高獲得淋巴結(jié)數(shù)目的獨立影響因素（P＜0.05，OR= 2.316和P＜0.05，OR= 3.513），以獲得淋巴結(jié)數(shù)目生成對角線ROC曲線進行分析進一步證實了多因素回歸分析結(jié)果。由此可見，對高獲得淋巴結(jié)數(shù)目而言，患者合并橋本甲狀腺炎是不合并橋本甲狀腺炎的2.3倍，術(shù)中應(yīng)用納米碳是不應(yīng)用納米碳的3.5倍。應(yīng)用納米碳和合并橋本甲狀腺炎對高獲得淋巴結(jié)數(shù)目具有診斷貢獻價值，且應(yīng)用納米碳對高獲得淋巴結(jié)數(shù)目影響更大。本研究結(jié)果對指導(dǎo)甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃以獲得更多淋巴結(jié)數(shù)目并達到滿意的手術(shù)效果具有重要意義［18］。除此之外，本研究創(chuàng)新性的將手術(shù)時長、BMI、對側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀旁腺移植以及BRAF基因V600E突變納入影響因素進行分析，雖然結(jié)果在高、低獲得淋巴結(jié)數(shù)目組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但也側(cè)面驗證上述因素對獲得淋巴結(jié)數(shù)目影響不大，眾所周知，肥胖是甲狀腺癌的危險因素，有研究證實甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)考慮患者體脂率和體表面積而非BMI［19］，這與本研究結(jié)果一致，未來研究將會更多考慮患者體脂分析情況而不僅僅是BMI這一個肥胖評估指標，此外，本研究BRAF基因突變不是高獲得淋巴結(jié)數(shù)目的影響因素，但是BRAF基因突變是甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，且提高了患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)死亡率［20］，目前針對獲得淋巴結(jié)數(shù)目與BRAF基因突變的研究較少，基因相關(guān)的研究將是解開甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。

研究［21-23］發(fā)現(xiàn)，隨著獲得淋巴結(jié)數(shù)目增多，導(dǎo)致術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率升高，預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)可導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生聲帶麻痹和淋巴漏，因此，獲得淋巴結(jié)數(shù)目的多少是否對術(shù)后常見并發(fā)癥產(chǎn)生影響也值得臨床醫(yī)生的關(guān)注，本研究由于研究對象均行單側(cè)甲狀腺及峽部切除，因此將聲帶麻痹和淋巴漏納入重要研究因素之中。本研究得出高獲得淋巴結(jié)數(shù)目組與低獲得淋巴結(jié)數(shù)目組在術(shù)后發(fā)生聲帶麻痹和淋巴漏的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），其中術(shù)后發(fā)生短暫性聲帶麻痹與CHUNG等［11］研究結(jié)果一致。喉返神經(jīng)損傷機制包括缺血、牽引、拉伸、卡壓、熱損傷、挫傷、血腫、壓迫、橫斷、無實際損傷的刺激等［24］，本研究中永久性聲帶麻痹的原因與均癌灶侵犯入喉處喉返神經(jīng)所致，暫時性聲帶麻痹患者考慮同術(shù)中喉返神經(jīng)受到牽拉刺激或使用電外科設(shè)備熱損傷導(dǎo)致，經(jīng)過口服營養(yǎng)神經(jīng)藥物后均恢復(fù)正常。淋巴漏的發(fā)生同術(shù)中淋巴管損傷有關(guān)，兩組研究結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，此研究結(jié)果與馮嘉麟等［25］的研究結(jié)果相符，且無論是左頸還是右頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，獲得淋巴結(jié)數(shù)目對于淋巴漏的發(fā)生無統(tǒng)計學(xué)意義。為保證中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的徹底性，本中心對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃常規(guī)采用雙極電凝精細化顯露淋巴管，而未采用分段式大捆結(jié)扎中央?yún)^(qū)淋巴及脂肪組織，這樣保證了淋巴結(jié)清掃的徹底性，但難免導(dǎo)致一些細小的淋巴管損傷從而發(fā)生術(shù)后淋巴漏，6例患者均通過低脂飲食、持續(xù)負壓吸引及注射用生長抑素靜脈泵入聯(lián)合治療好轉(zhuǎn)并順利出院。

綜上所述，在控制中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目不變的情況下，獲得淋巴結(jié)數(shù)目越多，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越低，應(yīng)用納米碳及患者合并橋本甲狀腺炎可提高獲得淋巴結(jié)數(shù)目，高、低獲得淋巴結(jié)數(shù)目在術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率方面無明顯差別，這些發(fā)現(xiàn)對于臨床醫(yī)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃具有重要指導(dǎo)作用。此外，本研究的不足之處包括：樣本量偏少和影響因素缺乏（如病理類型），而且目前影響甲狀腺乳頭狀癌獲得淋巴結(jié)數(shù)目仍缺乏多中心、前瞻性、隨機對照研究來提供高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。未來本研究需進一步提高樣本例數(shù)、提升循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，將影響獲得淋巴結(jié)數(shù)目的更多因素納入研究，以期能更好地補充研究成果和服務(wù)臨床。