譚敏華 陳威 郭錦輝 周泳健 雷偉華 劉慕詩(shī) 申動(dòng) 申洪

1肇慶市第一人民醫(yī)院病理科 （廣東肇慶 526060）；2華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院 （廣州 510000）；3南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 （廣州 510515）；4南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院病理科/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系 （廣州 510515）

炎性肌纖維母細(xì)胞瘤（inflammatory myofibro?blastic tumours，IMT）是纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞瘤來(lái)源的軟組織中間型腫瘤［1］，主要見(jiàn)于兒童和年輕人，多見(jiàn)于20歲以內(nèi)，中位年齡10歲，好發(fā)于肺、腸系膜和網(wǎng)膜，腸道少見(jiàn)［1-5］。腸道IMT臨床及影像學(xué)無(wú)特征性表現(xiàn)，易漏診或誤診為腸癌。有關(guān)中老年腸道IMT的臨床病理及預(yù)后特點(diǎn)更缺少報(bào)道，缺少直接的認(rèn)識(shí)［3-5］。為補(bǔ)充臨床上對(duì)中老年腸道IMT臨床病理及預(yù)后特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，拓寬臨床診斷思路，減少漏診和誤診，本文對(duì)5例中老年腸道原發(fā)性IMT的臨床病理、免疫表型及預(yù)后特點(diǎn)進(jìn)行了歸納、分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2012年7月至2019年7月廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院病理確診為腸道IMT的中老年病例5例，男2例，女3例；54～83歲，中位年齡65歲，平均（66.4±10.45）歲，均為手術(shù)切除治療，臨床資料完整。研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：B2023-09-03）。

1.2 方法送檢病變腸組織常規(guī)固定、取材、包埋、連續(xù)切片、HE染色并免疫組化檢查。觀察瘤組織和瘤細(xì)胞形態(tài)，分析其特點(diǎn)及預(yù)后。免疫組化染色一抗包括vimentin、SMA、ALK、desmin、Caldesmon、CK、S-100、CD34、CD68、CD99、Ki-67、DOG1、BCL-2、MC、CD117、β-catenin，均設(shè)陰性和陽(yáng)性對(duì)照。Ki67陽(yáng)性指數(shù)計(jì)算：每例計(jì)數(shù)500個(gè)瘤細(xì)胞，統(tǒng)計(jì)瘤細(xì)胞中的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，計(jì)算陽(yáng)性百分率。病理診斷標(biāo)準(zhǔn)按照WHO（2013）骨和軟組織腫瘤分類，并從手術(shù)日期開(kāi)始計(jì)算對(duì)患者隨訪至2023年12月25日。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)4例發(fā)生在右半結(jié)腸，患者首發(fā)消化道癥狀，表現(xiàn)為腹痛4例，腹瀉（1例），腹脹（3例），惡心（1例），便秘（1例），大便次數(shù)減少（1例），肛門停止排氣排便（1例）；1例發(fā)生在回腸，患者無(wú)不適。3例曾有腹腔手術(shù)史，其中例2于6年前行無(wú)張力疝修補(bǔ)術(shù)，例3于9個(gè)月前因“右側(cè)腹股溝疝”行手術(shù)，例4于22個(gè)月前行十二指腸球部前壁穿孔修補(bǔ)+活檢術(shù)。

影像學(xué)診斷：例1考慮“闌尾炎”，例2為“腸道腫瘤待排”，例3為“腸梗阻”，例4考慮“結(jié)腸癌”，例5考慮“神經(jīng)纖維瘤或間質(zhì)瘤”。

實(shí)驗(yàn)室診斷：貧血（3例）、低鈉血癥（3例）、血沉加快（3例）、白細(xì)胞升高（4例）、血小板計(jì)數(shù)增多（2例）。

治療：例1和例2均行右半結(jié)腸切除術(shù)，例3行腸粘連松解、右半結(jié)腸切除術(shù)，例4行右半結(jié)腸切除、膽囊切除及肝4、5段部分切除術(shù)，例5行部分回腸切除、右半結(jié)腸切除術(shù)。術(shù)后均未給予特殊治療（表1）。

表1 中老年腸道炎性肌纖維母細(xì)胞瘤5例臨床資料及ALK免疫組化檢測(cè)結(jié)果Tab.1 Clinical data and ALK immunohistochemical test results of 5 cases of intestinal inflammatory myofibroblastoma in middle-aged and elderly patients

2.2 病理檢查結(jié)果（1）肉眼觀察：腫物直徑3.5～11 cm，呈結(jié)節(jié)狀或不規(guī)則形，邊界欠清，切面灰白色伴灰黃色及出血，質(zhì)地較韌實(shí)，未見(jiàn)壞死及囊性變。（2）鏡檢：瘤組織由梭形肌纖維母細(xì)胞和纖維母細(xì)胞構(gòu)成。梭形瘤細(xì)胞彌漫分布，呈混雜束狀、席紋狀排列，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，穿插于平滑肌束之間（圖1-A、B）；瘤細(xì)胞胞質(zhì)較豐富、嗜酸性，核圓形、卵圓形或短梭形，染色質(zhì)增粗，可見(jiàn)核仁，核分裂象1～2個(gè)/10 HPF；瘤細(xì)胞間可見(jiàn)膠原化及黏液水腫背景，伴較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（圖1-B、C、E）及出血。例4可見(jiàn)大核、雙核和畸形核瘤細(xì)胞（圖1D）。（3）免疫組化：瘤細(xì)胞vimentin（+，5/5例）、SMA（+，5/5例，圖1F）、desmin（+，3/5例）、ALK（+，3/5例，圖1G）、CK（+，2/5例）；Caldesmon、CD34、β-catenin、MC、CD117、DOG1、S-100、BCL-2、CD99、CD68均陰性。Ki-67增殖指數(shù)均值和標(biāo)準(zhǔn)差為3.29%±3.79%（圖1H，表1，圖2）。（4）病理診斷：腸道炎性肌纖維母細(xì)胞瘤。

圖1 中老年腸道IMT組織光鏡及免疫組化改變Fig.1 Changes of intestinal IMT tissue by light microscopy and immunohistochemistry in middle-aged and elderly people

圖2 免疫組化陽(yáng)性指標(biāo)例數(shù)Fig.2 Number of cases of immunohistochemical

2.3 隨訪5例均完整切除腫瘤，隨訪53～137.5個(gè)月，其中例4于術(shù)后27個(gè)月CT平掃+增強(qiáng)檢查考慮腫瘤復(fù)發(fā)，由于患者高齡，未再次手術(shù)；例2術(shù)后無(wú)瘤生存122個(gè)月，基本狀況良好，因其他原因去世，其余均存活，基本狀況良好（表1，圖3）。

圖3 各例生存時(shí)間圖（月）Fig.3 Survival time chart of

3 討論

1939年Brunn首次報(bào)道了這一腫瘤［6］。WHO 2002正式命名該腫瘤為IMT，WHO2013定義IMT為由分化的梭形肌纖維母細(xì)胞、纖維母細(xì)胞組成，伴漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤，歸為中間型（交界性），具有侵襲性生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)特性，局部復(fù)發(fā)率約14%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率約5%［1］。

3.1 關(guān)于IMT的發(fā)病因素、發(fā)病機(jī)制IMT病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，曾被認(rèn)為是炎性因素所致，歸為“炎性假瘤（IPT）”［7］。目前認(rèn)為炎癥、創(chuàng)傷、手術(shù)后機(jī)體的異?；蜻^(guò)度反應(yīng)是導(dǎo)致IMT的因素［1，3-4，8-9］。本組病例3例曾有腹腔手術(shù)史，支持組織損傷可能是IMT誘因素之一。本組5例中3例ALK陽(yáng)性，提示中老年腸道IMT約60%（3/5）的患者發(fā)病機(jī)制與ALK蛋白異常表達(dá)有關(guān)。

IMT存在ALK、ROS1及PDGFRB等基因的克隆性重排，約50%的IMT具有ALK基因的克隆性重排［3-4，10-12］。位于染色體2P23片段上的ALK基因通過(guò)染色體易位與多種伙伴基因（CLTC、RANBP2、EML4、TPM3、TPM4等）形成融合基因。ALK融合基因?qū)е翧LK蛋白C末端的酪氨酸激酶區(qū)激活和過(guò)表達(dá)［3-4，11-12］。本組5例中3例ALK陽(yáng)性，提示中老年腸道IMT約60%（3/5）的患者發(fā)病機(jī)制與ALK蛋白異常表達(dá)有關(guān)；COFFIN等［6］注意到ALK陽(yáng)性與IMT局部復(fù)發(fā)有關(guān)，但轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)非常低。本組病例也提示ALK表達(dá)陽(yáng)性的中老年腸道IMT患者，其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)或許約為1/3。

3.2 關(guān)于本組IMT的發(fā)病年齡與部位本組患者54～83歲，中位年齡65歲，平均66.4歲。如何解析患者到了中老年階段才發(fā)??？本組患者瘤組織Ki67中位數(shù)為1.44，全距為1.28～10.01，集中分布在1.28～1.44，提示瘤細(xì)胞增殖緩慢，當(dāng)腫瘤長(zhǎng)到一定大小，臨床出現(xiàn)發(fā)病時(shí)患者已為中老年。此外，本組病例腫瘤主要位于右半結(jié)腸（4/5例），個(gè)別位于回腸（1/5例）。提示右半結(jié)腸是腸道IMT的好發(fā)部位，也表明IMT可見(jiàn)于回腸。

3.3 關(guān)于本組IMT的組織學(xué)類型Coffin等將IMT分為3種組織學(xué)類型：（1）黏液型/血管型；（2）致密梭形細(xì)胞型，（3）少細(xì)胞纖維型。這3種組織學(xué)類型可單獨(dú)或同時(shí)存在于同一病例中，少數(shù)情況下可伴骨化、鈣化及壞死改變［6］。本文2例為致密梭形細(xì)胞型，2例黏液型/血管型，1例少細(xì)胞纖維型，提示中老年腸道IMT的組織學(xué)類型或許沒(méi)有特別之處，與其他肺外IMT類同［13］。

3.4 關(guān)于IMT的診斷與鑒別診斷IMT需與以下多種梭形細(xì)胞病變鑒別：胃腸道間質(zhì)瘤、術(shù)后梭形細(xì)胞結(jié)節(jié)、炎性纖維性息肉、纖維瘤病、平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤、鈣化性纖維性腫瘤、孤立性纖維性腫瘤、濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞肉瘤、IgG4相關(guān)性疾病。IMT主要根據(jù)病理形態(tài)和免疫組化改變，在排除其他梭形細(xì)胞病變后診斷。Vimentin、SMA為IMT相對(duì)特異的組合標(biāo)志物。ALK檢測(cè)陽(yáng)性有助于IMT的診斷［14-18］。本組病例臨床表現(xiàn)特點(diǎn)、大體及鏡下形態(tài)、炎性背景、5例vimentin和SMA均陽(yáng)性，排除了上述疾病。

3.5 關(guān)于IMT的治療及預(yù)后IMT的治療及預(yù)后問(wèn)題尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)［3-4，6，18］，胃腸IMT的治療大多文獻(xiàn)首選手術(shù)完整切除，必要時(shí)適當(dāng)擴(kuò)大手術(shù)切除范圍，不主張大范圍淋巴結(jié)清掃，絕大部分患者可痊愈；對(duì)于IMT復(fù)發(fā)患者，再次手術(shù)仍是首選治療手段［16］。MAKHLOUF等［19］報(bào)道胃腸道IMT有11%的復(fù)發(fā)率和7%的致死率，但沒(méi)有轉(zhuǎn)移。徐艷松等［20］報(bào)道1例升結(jié)腸IMT患者術(shù)后11個(gè)月死于腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移。GURZU等［21］認(rèn)為結(jié)直腸IMT預(yù)后比其他部位（特別是網(wǎng)膜及腸系膜）的IMT要好。張帆等［22］報(bào)道腸系膜上皮樣型炎性肌纖維母細(xì)胞瘤（IMT亞型）患者術(shù)后2個(gè)月發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜多個(gè)轉(zhuǎn)移病灶。本組5例中老年腸道IMT，均完整切除腫瘤，均未化療及生物治療，隨訪53～137.5個(gè)月，2例患者術(shù)后生存超過(guò)10年，其余患者無(wú)瘤生存，基本狀況良好。因此本文主張中老年IMT的治療首選手術(shù)完整切除。本組中年齡最大的83歲患者（例4）于術(shù)后27個(gè)月CT平掃+增強(qiáng)考慮腫瘤復(fù)發(fā)，提示：高齡、ALK陽(yáng)性、Ki67陽(yáng)性指數(shù)達(dá)10%、異型性明顯或許是中老年腸道IMT復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。

綜上所述，本研究提示：（1）中老年腸道IMT多見(jiàn)于右半結(jié)腸，并可累及回腸，多有腸道損傷史，多首發(fā)消化道癥狀，白細(xì)胞多升高，臨床及影像學(xué)改變?nèi)狈μ卣鳎渍`診和漏診；（2）免疫組化檢查其Vimentin和SMA同時(shí)陽(yáng)性并多伴ALK陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)可達(dá)10%；（3）4/5的患者手術(shù)切除治療效果好，因此本文認(rèn)同首選手術(shù)切除治療；1/5的患者術(shù)后2-3年可復(fù)發(fā)；高齡且ALK陽(yáng)性、Ki67陽(yáng)性指數(shù)達(dá)10%、異型性明顯有可能是個(gè)別老年腸道IMT患者復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，其中ALK陽(yáng)性者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)或許為1/3。