蔡康林 張婧愷 冉亮弟 胡大軍 馮知濤 黃慧蓮

1三峽大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院/宜昌市第二人民醫(yī)院 （湖北宜昌 443008）；三峽大學(xué) 2基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，3健康醫(yī)學(xué)院 （湖北宜昌 443002）

抑郁癥（depression）是常見(jiàn)的精神疾病之一，其發(fā)病率高，復(fù)發(fā)率高。一項(xiàng)28個(gè)國(guó)家18～74歲成年人的回顧性報(bào)告中指出，抑郁癥終身患病率平均為10.6%，而重度抑郁癥則達(dá)到了30%～40%［1］。抑郁癥是全球疾病負(fù)擔(dān)的首要因素，是引起致殘率和自殺率上升的主要原因［2］。在中國(guó)大部分地區(qū)僅有0.5%抑郁患者得到充分治療［3］，即使足劑量足療程的情況下仍有約30%～50%的患者對(duì)抗抑郁治療療效不佳［4］，而且臨床應(yīng)用西藥類(lèi)抗抑郁藥物存在不同程度不良反應(yīng)［5］，有用藥周期長(zhǎng)、有效率低以及患者依從性差等問(wèn)題。

中醫(yī)治療抑郁癥有幾千年的歷史，形成了較為系統(tǒng)的理論認(rèn)識(shí)和豐富的診治經(jīng)驗(yàn)，具有多成分、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)及毒副作用小等優(yōu)勢(shì)。柴胡（Bupleuri Radix，BR）-白芍（Paeoniae Radix Alba，RPA）是多個(gè)常用的、療效確切的抗抑郁經(jīng)方如逍遙散、柴胡疏肝散、四逆散的基礎(chǔ)和核心藥物。隨著臨床和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各類(lèi)研究均表明柴胡-白芍配伍在治療抑郁癥發(fā)揮重要的作用［6-8］。

因此，本文以柴胡-白芍藥對(duì)作為整體出發(fā)，從兩者配伍以及不同配比對(duì)藥物活性成分及有毒物質(zhì)的影響、對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的評(píng)估等多個(gè)不同的角度解釋兩者配伍的優(yōu)勢(shì)，隨后進(jìn)一步探討柴胡-白芍作為整體抗抑郁的作用機(jī)制，闡明配伍的科學(xué)性、合理性和整體性，以期為傳統(tǒng)中醫(yī)藥能更好應(yīng)用于臨床，為中醫(yī)藥研究提供新的思考。

1 柴胡-白芍簡(jiǎn)介

柴胡為傘形科柴胡屬植物柴胡Bupleurumchi?nenseDC.或狹葉柴胡B.scorzonerifoliumWilld.的干燥根，柴胡主要含有柴胡皂苷和揮發(fā)油類(lèi)成分，另外還有多糖、黃酮類(lèi)、甾醇等成分［9］，主要功效為和解表里、疏肝升陽(yáng)。白芍是毛茛科芍藥屬植物芍藥PaeonialactifloriaPall.的干燥根，主要化學(xué)成分是單萜類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、三萜類(lèi)及黃酮類(lèi)化合物［10］，具有養(yǎng)血柔肝、和中止痛的功效。

1.1 柴胡-白芍配伍對(duì)其有效成分含量及療效的影響柴胡-白芍配伍同煎影響活性成分的含量，減少毒性物質(zhì)產(chǎn)出，見(jiàn)表1。研究表明柴胡-白芍配伍可導(dǎo)致柴胡皂苷類(lèi)成分的含量下降，白芍中單萜苷類(lèi)成分的含量升高［11-12］，增強(qiáng)柴胡活性［13］，原揮發(fā)性組分含量（烯類(lèi)、酯類(lèi)）和新?lián)]發(fā)性成分（前列腺素E1）產(chǎn)出升高，有毒物質(zhì)（十二烷、苯甲醇、十六烷）產(chǎn)出減少［14］。白芍可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群預(yù)防柴胡引起的肝臟毒性［13，15］。

表1 不同方法對(duì)柴胡-白芍配伍的影響Tab.1 The influence of different methods on the compatibility of BR-PRA

柴胡-白芍配伍可以改善藥物的吸收和代謝，增強(qiáng)化合物活性及生物利用度。CHEN等［16］指出單獨(dú)給予芍藥苷在腸道吸收率無(wú)差異，當(dāng)同時(shí)給予柴胡皂苷a、d時(shí)，空結(jié)腸對(duì)芍藥苷吸收率顯著升高。在一定程度上解釋了中藥配方相容機(jī)制的性質(zhì)。CHEN等［17-18］發(fā)現(xiàn)柴胡-白芍配伍增加體內(nèi)12種原型及代謝產(chǎn)物含量，促進(jìn)6種原型及代謝物降解；提高5種柴胡成分、6種白芍成分的生物利用度。另外也有研究表明柴胡-白芍藥對(duì)配伍可延長(zhǎng)活性成分在體內(nèi)維持時(shí)間［19］，從而影響藥物療效。

在不同炮制和配比對(duì)柴胡-白芍藥效的研究中，醋炙柴胡配伍白芍后活性成分的含量及抗抑郁作用更明顯［19-20］。藥對(duì)的活性成分含量和抗抑郁作用以2∶1配比效果更佳［21］。

柴胡-白芍配伍具有減毒增效作用，體現(xiàn)了兩者配伍的合理性和科學(xué)性。

1.2 柴胡-白芍配伍的協(xié)同抗抑郁作用柴胡-白芍配伍具有協(xié)同抗抑郁作用。CHEN等［22］研究顯示柴胡-白芍可以顯著改善慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）大鼠抑郁樣行為且作用強(qiáng)于柴胡、白芍單給藥組。有研究從代謝組層面研究發(fā)現(xiàn)藥對(duì)能影響更多的生物標(biāo)志物和代謝通路［6-7］。對(duì)抑郁癥小鼠不同腦區(qū)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)效果柴胡-白芍也強(qiáng)于單一用藥［23-24］。另外，藥對(duì)主要活性成分柴胡皂苷a和芍藥苷兩者合用對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用強(qiáng)于單一藥物［25］。

1.3 柴胡-白芍配伍抗抑郁的臨床應(yīng)用在傳統(tǒng)治療抑郁癥方劑中，柴胡往往扮演“君藥”的主治角色，白芍則多作為“臣藥”輔助加強(qiáng)治療效果，是方劑中的核心成分。兩者的配伍可以最大限度地發(fā)揮藥物療效。

文獻(xiàn)報(bào)道《中國(guó)方劑數(shù)據(jù)庫(kù)》及《方劑現(xiàn)代應(yīng)用數(shù)據(jù)庫(kù)》所載的抗抑郁方劑中藥物配對(duì)關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)柴胡-白芍排第4位［26］。在基于中醫(yī)模式治療抑郁癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的中英文文獻(xiàn)報(bào)道中，柴胡、白芍被用于所有中藥模式之中［27］。在國(guó)家中藥復(fù)方專(zhuān)利治療抑郁癥中，柴胡、白芍用藥頻次和關(guān)聯(lián)頻度最高，配伍使用最常見(jiàn)，為中藥復(fù)方專(zhuān)利的核心組方［28-29］。無(wú)論是傳統(tǒng)中藥復(fù)方還是現(xiàn)代中醫(yī)藥的運(yùn)用柴胡和白芍均占主導(dǎo)地位。

不同原因?qū)е碌囊钟舭Y中，柴胡和白芍均有舉足輕重的作用。心腦血管疾病常繼發(fā)焦慮抑郁等精神障礙，在中藥治療冠心病、心力衰竭等合并抑郁中柴胡、白芍用藥頻次最高，是最常用的藥對(duì)［30-31］，治療腦卒中后抑郁柴胡-白芍藥對(duì)支持度最高［32］。在經(jīng)前煩躁障礙癥肝氣郁證的中藥治療中，柴胡-白芍治療抑郁樣情緒的同時(shí)改善了經(jīng)前煩躁障礙癥的各種癥狀［33］。另外有報(bào)道在中藥治療腫瘤相關(guān)抑郁以及糖尿病合并抑郁中，柴胡和白芍同樣發(fā)揮了關(guān)鍵作用［34-35］。

2 柴胡-白芍抗抑郁的可能作用機(jī)制

柴胡-白芍藥對(duì)抗抑郁的作用機(jī)制可能包括抑制炎癥與氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，影響下丘腦-垂體-腎上腺軸、多種氨基酸代謝和能量代謝等，其作用機(jī)制如圖1所示。

圖1 柴胡-白芍抗抑郁的潛在作用機(jī)制Fig.1 Potential mechanism of antidepressant effect of BR-PRA

2.1 抑制炎癥，緩解氧化應(yīng)激有大量證據(jù)支持抑郁癥與氧化應(yīng)激和炎癥存在關(guān)聯(lián)［36-37］。氧化和抗氧化失衡觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)變性和神經(jīng)元死亡等過(guò)程引起抑郁發(fā)生［38］。

柴胡-白芍可通過(guò)各種途徑抑制郁抑癥中的炎癥和氧化應(yīng)激，是目前已知的最主要抗抑郁機(jī)制。常澤等［39］發(fā)現(xiàn)柴胡-白芍可能通過(guò)調(diào)節(jié)前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）改善抑郁。隨后，LI等［8］證實(shí)柴胡-白芍藥對(duì)通過(guò)協(xié)同降低花生四烯酸水平、抑制PTGS2從而減少參與炎癥的前列腺素類(lèi)生物合成改善抑郁。但藥對(duì)是否作用于細(xì)胞膜磷脂或影響磷脂酶A2活性亦或是對(duì)上游通路的影響等尚需進(jìn)一步證實(shí)。研究從動(dòng)物和細(xì)胞層面闡明［22，25］柴胡-白芍可協(xié)同調(diào)節(jié)嘌呤代謝及抑制黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，調(diào)控NLRP3炎性小體以及炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α改善氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。CHEN等［17］表明柴胡-白芍可增加柴胡皂苷F的體內(nèi)濃度影響順式烏頭酸脫羧酶的活性，影響抗炎內(nèi)源性代謝物衣康酸含量改善抑郁的炎癥反應(yīng)。另外，柴胡-白芍還能調(diào)節(jié)谷胱甘肽，溶血磷脂酰膽堿，泛素羧基末端水解酶L1水平免受氧化應(yīng)激損傷［40-42］。

2.2 調(diào)節(jié)單胺神經(jīng)遞質(zhì)“單胺假說(shuō)”是抑郁癥的經(jīng)典發(fā)病機(jī)制之一。其中，多巴胺（dopamine，DA）對(duì)情緒的調(diào)解至關(guān)重要，5-羥色胺（5-hydroxy?tryptamine，5-HT）和去甲腎上腺素（norepineph?rine，NE）主要參與情緒認(rèn)知和睡眠的調(diào)節(jié)。當(dāng)單胺類(lèi)遞質(zhì)紊亂時(shí)，可導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶退化，突觸神經(jīng)傳遞和可塑性減弱［43］。

柴胡-白芍可通過(guò)調(diào)節(jié)不同腦區(qū)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度影響抑郁的發(fā)生。常澤等［39］發(fā)現(xiàn)MAOA、SLC6A4、MAOB等“單胺假說(shuō)”靶點(diǎn)與柴胡-白芍抗抑郁密切相關(guān)。色氨酸作為合成5-TH的前體，柴胡-白芍可增加CUMS大鼠血色氨酸濃度［44］，同時(shí)逆轉(zhuǎn)不同腦區(qū)（海馬、皮質(zhì)和下丘腦）單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)（NE、5-HT、DA）水平降低以及5-羥基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）水平升高［24，45］改善抑郁。在利血平誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型中柴胡-白芍也能回調(diào)單胺類(lèi)遞質(zhì)水平［23］。胡鳴旭等［34］從臨床角度證實(shí)柴胡-白芍能顯著改善大腸癌術(shù)后抑郁患者血清5-HT、DA改善患者抑郁。

2.3 調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及其受體酪氨酸激酶B（tyrosine kinase receptor B，Trk B）在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，“神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)理論”認(rèn)為，隨著B(niǎo)DNF水平的降低，神經(jīng)元失去營(yíng)養(yǎng)因子，導(dǎo)致神經(jīng)元萎縮，突觸可塑性降低和抑郁的發(fā)生［46］。

ZHANG等［44-45］證實(shí)柴胡-白芍能夠改善CUMS大鼠抑郁樣行為，上調(diào)海馬神經(jīng)元細(xì)胞BDNF、Trk B 和cAMP的表達(dá)。雒明池等［47］表明柴胡-白芍逆轉(zhuǎn)了抑郁癥大鼠海馬及血漿中cAMP水平和大鼠海馬組織中CREB、BDNF水平的降低，并增加大鼠海馬、皮質(zhì)和下丘腦中BDNF的mRNA表達(dá)。肝臟蛋白組學(xué)表明柴胡-白芍參與了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用［40］。單胺類(lèi)遞質(zhì)及BDNF水平紊亂導(dǎo)致抑郁癥神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性減弱，柴胡-白芍對(duì)腦區(qū)神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性的影響是值得被關(guān)注的研究熱點(diǎn)。

2.4 其他研究表明，在慢性壓力刺激下下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）軸激活，導(dǎo)致抑郁等精神疾病的發(fā)生［48-49］。ZHANG等［44］表明柴胡-白芍回調(diào)皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、脫氧皮質(zhì)酮等類(lèi)固醇激素，調(diào)節(jié)HPA軸和應(yīng)激適應(yīng)反應(yīng)改善抑郁。而且對(duì)于皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡柴胡皂苷與芍藥苷合用也能夠起到很好的保護(hù)作用［25］。CHEN等［17］表明柴胡-白芍配伍調(diào)節(jié)苯甲酸濃度抑制D-氨基酸氧化酶對(duì)D-絲氨酸的降解改善大腦學(xué)習(xí)、記憶、情感和突觸可塑性。另外，多個(gè)研究［41-42，50］表明柴胡-白芍參與多種氨基酸代謝（丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝；纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸合成）及能量代謝（丙酮酸代謝、糖酵解或糖異生）調(diào)節(jié)抑郁發(fā)生發(fā)展，這可能是未來(lái)探討柴胡-白芍抗抑郁的方向。

3 小結(jié)和展望

抑郁癥作為全球性疾病，在世界范圍內(nèi)造成了嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)，抑郁癥的治療備受關(guān)注。柴胡和白芍作為核心的抗抑郁中藥成分，兩者配伍可影響多種活性成分的含量，減少有毒物質(zhì)產(chǎn)出，相互促進(jìn)吸收和在體內(nèi)的生物利用度，具有協(xié)同抗抑郁作用。隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，柴胡-白芍藥對(duì)抗抑郁作用機(jī)制逐漸清晰，主要包括抑制氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)、BDNF水平，影響HPA軸、多種氨基酸代謝和能量代謝等。具有多成分、多通路、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。除上述作用機(jī)制外，柴胡或白芍還能通過(guò)影響免疫平衡、調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)、改善腸道菌群等發(fā)揮抗抑郁作用。另外，目前藥對(duì)研究的深度尚淺，因此兩者配伍的協(xié)同功效還有待進(jìn)一步探索。藥對(duì)是單味藥的深入發(fā)展，又是對(duì)復(fù)方藥研究的開(kāi)端，藥對(duì)的研究對(duì)于挖掘復(fù)方治療潛力至關(guān)重要，可能成為中醫(yī)藥研究的突破點(diǎn)，因此開(kāi)展類(lèi)似的研究是很有必要的。目前，柴胡-白芍藥對(duì)雖然已被證明有明顯的抗抑郁作用，但臨床多以復(fù)方的形式運(yùn)用，且大部分機(jī)制研究都停留在動(dòng)物或者細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，尚需更多的臨床研究來(lái)證明柴胡-白芍的療效，為抑郁癥的治療提供新的方案。