張 偉,黃 潔

2型糖尿病(diabetes mellitus type,T2DM)是胰島素分泌障礙或利用缺陷所致的一種以慢性高血糖為特征的代謝性內(nèi)分泌疾病[1]。研究認為,合并血脂紊亂綜合征及高血壓等心血管系統(tǒng)疾病的糖尿病患者,患心血管疾病的風(fēng)險大大提升[2]。此外,糖尿病腎病(diabetic kidneydisease,DKD)也很普遍[3]。有效控制血糖對糖尿病及其并發(fā)癥的治療和預(yù)防有著至關(guān)重要的作用。大多數(shù)降糖藥物主要是靠胰島素而發(fā)揮作用,但T2DM患者往往伴有胰島β細胞功能衰減,因此,對不依賴胰島β細胞的降糖藥物是糖尿病治療藥物研發(fā)的重要方向。格列凈類藥物鈉-葡萄糖連接轉(zhuǎn)運蛋白2-抑制劑(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT2i)是新發(fā)現(xiàn)的用于治療T2DM的口服藥物,主要工作機制是通過抑制位于腎近曲小管的鈉-葡萄糖連接轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT2)通道,相對減少對葡萄糖重吸收,增加尿液中葡萄糖排泄[4]。SGLT2i可使腎臟葡萄糖排泄閾值從約10 mol/L(180 mg/dL)降至2.2 mol/L(40 mg/dL),降低高血糖狀態(tài)帶來的腎臟負荷。同時,對β細胞功能有明顯的改善作用[5]。長期服用SGLT2i,在降低血糖的同時可使患者心血管癥狀獲益,主要表現(xiàn)顯著降低心血管疾病的風(fēng)險,提高心力衰竭住院患者生存期,同時有效改善DKD臨床癥狀[6,7]。研究還發(fā)現(xiàn),SGLT2i藥物可緩解血流動力學(xué)紊亂,改善線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激及炎癥[8]。筆者對SGLT2i類藥物在治療糖尿病心腎并發(fā)癥的主要作用機制及前沿研究兩個方面進行綜述。

1 作用機制

1.1 降低血脂水平 高血脂與心血管事件的發(fā)生高度相關(guān),通過藥物及生活干預(yù)降低血脂后可降低危險事件的發(fā)生率。一項Meta分析結(jié)果顯示,SGLT2i對高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平有提高作用,但是會降低三酰甘油(triacylglycerol,TG)水平[9]。相比較而言,SGLT2i更有優(yōu)勢,在針對T2DM合并CKD患者的臨床實驗中,通過恩格列凈給予治療可降低TG水平,對HDL-C水平有明顯提高[10]。SGLT2i可能通過增強脂肪分解來增加肝臟對膽固醇的供應(yīng),導(dǎo)致膽固醇合成增加,LDL受體活性降低,最終導(dǎo)致血清LDL-C水平升高,此外,脂肪分解的增加和胰島素敏感性的改善可能降低血清TG水平,增加HDL-C[11]。

1.2 降低動脈血壓 高血壓及其并發(fā)癥是危害國人身體健康的重要疾病,也是目前影響心血管事件的重要危險因素。研究表明,心血管不良事件發(fā)生與血壓情況密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),SGLT2i可將血壓晝夜節(jié)律從非杓型血壓變?yōu)殍夹脱獕?使自發(fā)性高血壓大鼠存活率提高67%[12]。主要機制可能依賴于滲透性利尿和輕度鈉尿結(jié)合,達到減少外周血容量、舒張血管、降低血壓的作用。也有研究顯示,血壓降低與心血管事件之間無相關(guān)性,并未降低卒中風(fēng)險[13]。關(guān)于SGLT2i降低血壓是否有助于減少心腦血管發(fā)病風(fēng)險還需深入研究。

1.3 減輕體重 體重與高血壓成正相關(guān)性,多個國際治療指南均將體重管理作為控制高血壓的一項重要指標(biāo)。與其他降糖藥物相比,SGLT2i可促進體內(nèi)能量代謝,主要機制是胰島素分泌減少和激活分解代謝途徑,增加脂質(zhì)分解和代謝。對于給予高脂飲食肥胖大鼠模型中,在改善外周胰島素敏感性和減少體重方面,達格列凈比維格列汀更為有效[14]。一項試驗證實,在最初6～12個月治療期間,使用SGLT2i的患者體重平均減輕了2～3 kg。為進一步證實此類藥物使用與體重減輕的相關(guān)性,一項Meta分析結(jié)果顯示,當(dāng)患者分別接受300 mg卡格列凈和25 mg伊格列凈治療時,平均體重減輕0.79～2.26 kg[15]。然而,在另一項研究中,SGLT2i對體重的影響明顯低于臨床試驗研究的預(yù)期[16]。關(guān)于SGLT2i是否通過減輕體重而降低心血管死亡風(fēng)險還需要進行更大規(guī)模的臨床研究。

1.4 減輕氧化應(yīng)激與炎癥 氧化應(yīng)激及炎癥引起的超氧化物生成和線粒體超氧化物是高血壓病理過程中血管重構(gòu)和腦卒中等危害生命事件發(fā)生的主要誘因之一。SGLT2i藥物可降低炎癥和氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物水平,同時增高了具有心臟保護作用的脂聯(lián)素水平[17]。研究證實,SGLT2i可以改變T2DM患者尿液的氧化還原狀態(tài)和抗氧化酶活性[18]。SGLT2i治療可以利用酮體的有效抗炎特性,如降低胰島素和尿酸,減少免疫細胞分泌IL-1β等[19]。有研究顯示,盡管有相似的降血糖效果,但恩格列凈比格列美脲更能降低IL-1β水平,其機制與血清β-羥丁酸升高和循環(huán)胰島素降低有關(guān)。

在研究過程中,通過對腎小管上皮細胞進行高糖處理,可見到晚期糖基化終末產(chǎn)物水平有顯著的增加。誘導(dǎo)氧化應(yīng)激依賴性TRAF3IP2/NF-κB和p38MAPK/miR-21通路達到抑制抗纖維化介質(zhì)RECK的表達效果,通過給予依格列凈治療,可有效改善并抑制上皮細胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和小管細胞遷移[19]。研究顯示,高糖處理后,由于細胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species,ROS)過量而導(dǎo)致血管緊張素原增加,這種高水平血管緊張素原受到SGLT2i限制[20]。在T2DM小鼠模型中,達格列凈通過降低1型和3型膠原mRNA的腎臟表達,減弱NLPR3炎性體的激活,延緩DKD進展。有研究者對人近端腎小管細胞給予體外高濃度葡萄糖培養(yǎng),并采用恩格列凈進行干預(yù)治療,發(fā)現(xiàn)其可發(fā)揮抗炎作用[21]。

1.5 減輕線粒體損傷和自噬異常 線粒體自噬是一種選擇性自噬形式,在動力蛋白相關(guān)蛋白1(Drp1)和線粒體裂變因子(mitochondrial fissionfactor,MFF)的調(diào)控下,有利于維持線粒體穩(wěn)態(tài)、促進細胞存活[22]。線粒體自噬與動脈粥樣硬化、高血壓等心血管事件具有高度相關(guān)性,達格列凈通過增加線粒體能量和線粒體融合蛋白比值正常化,抑制代謝綜合征大鼠模型中延長的心室復(fù)極。在研究過程早期,恩格列凈可通過激活活化蛋白激酶(activated protein kinase,AMPK)來有效增強心臟自噬水平。此外,恩格列凈對心肌梗死小鼠模型的SGLT2抑制作用表明,心肌細胞自噬通量受到抑制,心肌梗死面積和心肌纖維化減少[23]。有研究發(fā)現(xiàn),恩帕列凈能有效減輕自噬及氧化應(yīng)激,大幅降低了阿霉素的心臟毒性[24]。在高糖條件下培養(yǎng)的人腎小管上皮細胞中,恩格列凈通過改善參與線粒體融合和裂變的蛋白質(zhì)的表達,以及增強自噬來逆轉(zhuǎn)線粒體動力學(xué)紊亂[25]。

在T2DM和其他腎臟病中,足細胞和腎小管細胞的自噬能力受到明顯損害,導(dǎo)致腎臟損傷[26]。SGLT2i可能通過增強SIRT1/HIF-2α信號誘導(dǎo)缺氧樣轉(zhuǎn)錄模式來糾正這一損傷。在肥胖糖尿病小鼠中,恩格列凈激活足細胞的自噬,防止足細胞的消失、脫離和死亡,從而減少蛋白尿[27]。

2 對T2DM患者心腎的保護作用

2.1 對心肌鈉穩(wěn)態(tài)的直接影響 心肌細胞的鈉含量在心臟的機電耦合、收縮,以及線粒體氧化還原過程中起重要作用,在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中,Na+失調(diào)起到了關(guān)鍵作用[28]。相關(guān)臨床研究證實,SGLT2i在一定程度上可以糾正Na+穩(wěn)態(tài)失衡,在葡萄糖升高的環(huán)境下,恩格列凈對NHE1的抑制可急劇降低大鼠和家兔的胞漿Na+和Ca2+濃度,增加線粒體Ca2+濃度,改善心肌收縮力[29]。在體外研究中,格列凈降低了小鼠和人心肌細胞內(nèi)的鈉濃度,機制可能是抑制Na+/H+交換蛋白1[30]。另一項研究在心力衰竭小鼠模型中證實了SGLT2i對心臟晚期鈉通道電流的抑制作用[31]。SGLT2i可以直接抑制SGLT家族的兩名成員,SGLT1和鈉-肌醇共轉(zhuǎn)運蛋白-1,這兩種蛋白在糖尿病患者的心肌細胞中均呈現(xiàn)高表達。除了索格列凈被設(shè)計為雙SGLT1/SGLT2i外,其他格列凈對SGLT2的選擇性高于SGLT1,但有價值給予更多的研究[32]。恩格列凈已被證明通過降低鈣調(diào)蛋白質(zhì)依賴的激酶活性來消除心力衰竭中異常的Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡,降低Na+過載,減少ROS產(chǎn)生和氧化應(yīng)激,通過上述機制最終改善收縮和舒張功能,降低心律失常風(fēng)險[33]。

2.2 利尿 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),SGLT2i可以通過誘導(dǎo)尿鈉和滲透性利尿來適度減少血漿體積[34]。在一項研究中,給予鈉潴留為特征T2DM患者達格列凈治療,發(fā)現(xiàn)6周后皮膚鈉含量有明顯的降低[35]。前負荷降低是使用SGLT2i減輕肺充血和全身水腫,有助于舒張功能改善的原因之一[36]。研究表明,SGLT2i激活非經(jīng)典的腎素-血管緊張素-醛固酮通路,即血管緊張素Ⅱ受體,與心臟保護機制(如血管擴張、鈉排泄、抗炎、抗肥大、抗心律失常等)相關(guān)[37]。

2.3 改善動脈粥樣硬化 SGLT2i可顯著降低T2DM患者的動脈粥樣硬化、心血管疾病風(fēng)險。研究顯示,SGLT2i可以通過增加血清β羥丁酸鹽水平和降低胰島素水平,抑制巨噬細胞中核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎癥小體的激活和后續(xù)IL-1β的分泌,IL-1β與動脈粥樣硬化斑塊進展顯著相關(guān),與心室擴張及心力衰竭密切相關(guān),SGLT2i還可阻斷IL-1信號通路,減少動脈粥樣硬化斑塊的形成,延緩進展[38]。

2.4 對T2DM患者腎臟的保護 高濃度的葡萄糖長期作用于小鼠,葡萄糖/Na+在近端小管重吸收率增強,SGL T2i可糾正腎臟超濾狀態(tài),減少蛋白尿和改善組織缺氧。SGLT2i可糾正原發(fā)性PTC細胞高重吸收,促進傳入小動脈的血管收縮和輸出小動脈的血管擴張[39]。雖然還需要進一步研究,但NHE3和SGLT2的相互作用為SGLT2i在糖尿病中發(fā)揮腎臟保護作用提供了一種潛在機制,通過調(diào)節(jié)腎臟血流動力學(xué),SGLT2i可以降低腎小球高血壓和高濾過癥,隨后是氣壓損傷和蛋白尿,上述都是與預(yù)防DKD相關(guān)的早期事件,從長遠來看,SGLT2i可以減緩其進展。一項隨機對照試驗證實,SGLT2i降低腎小球濾過率(GFR),但不增加腎血管阻力[40]。慢性缺氧對CKD的發(fā)生發(fā)展有很大的影響,SGLT2i可收縮入球小動脈,有效降低能夠進入腎單位的底物負荷,進而對腎起到了保護作用。此外,SGLT2i可促進酮體在體內(nèi)的生成。研究表明,酮體作為更有效的能量來源,對糖尿病引起的腎臟缺氧也有很明顯的改善作用[41]。

2.5 改善代謝危險因素 有相關(guān)研究表明,尿酸水平升高對CKD發(fā)生發(fā)展有潛在的促進作用[42]。一項Meta分析表明,SGLT2i治療后血清尿酸降低,并且在治療期間持續(xù)存在,但在eGFR<60 ml/min的患者中不存在該現(xiàn)象[43]。脂肪組織可以分泌瘦素及脂肪因子,促進鈉潴留,導(dǎo)致腎臟纖維化及炎癥反應(yīng)發(fā)生,而SGLT2i對腎臟鈉轉(zhuǎn)移的方向與瘦素作用方向相反,從而對抗瘦素對腎臟的損傷。

2.6 減輕腎臟纖維化 有研究表明,對于糖尿病小鼠,達格列凈工作機制是對TGF-β通路有抑制作用,并能促進纖維細胞恢復(fù)功能以及紅細胞產(chǎn)生,對腎臟纖維化有明顯的改善作用,有助于緩解炎癥反應(yīng)[44]。

綜上所述,SGLT2i對患有心血管疾病及慢性腎臟疾病患者預(yù)后治療提供了新的選擇,有意想不到且無可爭議的心腎保護作用,超出了其最初的降糖治療目標(biāo)。目前對SGLT2i的心腎保護機制尚未被完全闡明,期待更多相關(guān)研究,為SGLT2i的臨床應(yīng)用提供更客觀的更有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),對臨床實踐更好地指導(dǎo)與促進。