馬文龍，胡琳琳，康文麗，韓一鳳，李意思，燕憲濤，潘麗娜，汪家琦,*，顧瑞霞

（1.揚州大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，旅游烹飪學(xué)院，益生菌與乳品深加工重點實驗室，江蘇 揚州 225127；2.澳優(yōu)乳業(yè)（中國）有限公司，澳優(yōu)食品與營養(yǎng)研究院，湖南 長沙 410203；3.江蘇旅游職業(yè)學(xué)院，江蘇 揚州 225000）

產(chǎn)后肥胖是由于與妊娠相關(guān)的內(nèi)分泌負擔(dān)超過下丘腦的功能閾值，導(dǎo)致脂肪代謝失調(diào)、脂肪堆積、體質(zhì)量增加的一種亞健康狀態(tài)，也稱為“生育性肥胖”或“母性肥胖綜合癥”，是較為常見的產(chǎn)后代謝紊亂表現(xiàn)[1]。產(chǎn)后肥胖和一般肥胖的區(qū)別在于，一般肥胖是由于長時間的飲食、運動不良造成的，產(chǎn)后肥胖一方面基于一般肥胖的成因，另一方面涉及與妊娠相關(guān)的內(nèi)分泌失調(diào)。目前對于產(chǎn)后肥胖的診斷尚沒有明確的規(guī)定，有的研究以產(chǎn)后體質(zhì)量增加過多，如超過9.0 kg作為產(chǎn)后肥胖的判斷標(biāo)準[2-3]，有的研究以一般肥胖的標(biāo)準判斷產(chǎn)后肥胖，即以身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≥25作為亞洲人產(chǎn)后肥胖的判斷標(biāo)準，以BMI≥28作為中國人產(chǎn)后肥胖的判斷標(biāo)準，以BMI≥30作為歐洲和美國人產(chǎn)后肥胖的判斷標(biāo)準。

產(chǎn)后肥胖的成因及其影響如圖1所示。產(chǎn)后肥胖影響女性的形體美觀和身心健康，容易誘發(fā)產(chǎn)后抑郁、焦慮等情緒，給女性自身帶來各種各樣的生理、心理問題[4-5]；產(chǎn)后肥胖還會增加高血糖、高血壓、脂肪肝、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌等相關(guān)疾病的患病率[6-7]。尤其需要注意的是，子代生命早期的腸道菌群大部分源自母親腸道和母乳[8-9]，而肥胖母親腸道菌群的數(shù)量和多樣性降低，會影響子代腸道微生物定植，增加后代患代謝和神經(jīng)發(fā)育疾病的風(fēng)險，如后代出現(xiàn)精神障礙、行為困難的概率增加[8-10]，對22 項研究中1758832 名產(chǎn)婦進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)母親肥胖會增加后代神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險[11]。肥胖及其并發(fā)癥的治療是一個長期的過程，不僅會增加家庭經(jīng)濟負擔(dān)，也會造成嚴峻的社會醫(yī)療負擔(dān)。

圖1 產(chǎn)后肥胖的成因及其影響Fig.1 Causes and effects of postpartum obesity

1 產(chǎn)后肥胖的現(xiàn)狀

全球范圍內(nèi)，孕期超重和肥胖人數(shù)正在逐漸增加，2014年，全球約有3890萬 名超重和肥胖的孕婦（BMI≥25），約1460萬 名肥胖的孕婦（BMI＞30）[12]。孕期超重和肥胖人數(shù)的增加引發(fā)了產(chǎn)后肥胖率的增加，一項對美國28771 名現(xiàn)役女軍人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后肥胖率為21.6%[13]，相比軍人而言，普通女性減肥自制力較弱，產(chǎn)后肥胖率更高。對居住在美國城市、郊區(qū)和農(nóng)村等5 個不同區(qū)域的822 名18～40 歲的產(chǎn)后女性進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)23%的女性產(chǎn)后1 年體質(zhì)量滯留值超過9 kg，孕前BMI正常的女性中有33%產(chǎn)后超重或肥胖[14]。另外，美國20～39 歲之間的育齡女性中肥胖的比例為39.7%，孕前肥胖是產(chǎn)后肥胖的高危因素，這部分群體產(chǎn)后肥胖率將會更高[15-16]；在歐洲，女性孕前超重/肥胖率為30%，妊娠期體質(zhì)量增加超過美國醫(yī)學(xué)研究所建議上限的比例達到51%[17]；對印度10 個州的19430 名產(chǎn)后女性進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后2～6 個月的肥胖率為13%，有37 個地區(qū)的產(chǎn)后肥胖率超過40%[18]；對馬來西亞819 名產(chǎn)后1 年內(nèi)居住在城市的女性進行網(wǎng)上問卷調(diào)查，其產(chǎn)后肥胖的比例為42.1%[19]；考慮到產(chǎn)后肥胖受地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展水平、教育水平等因素的影響，農(nóng)村地區(qū)的產(chǎn)后肥胖率會更大[20]；在南非，產(chǎn)婦產(chǎn)后肥胖率甚至高達51.0%[21]（圖2）。

圖2 產(chǎn)后肥胖率國內(nèi)外現(xiàn)狀Fig.2 Postpartum obesity rate worldwide

在國內(nèi)，受傳統(tǒng)產(chǎn)后習(xí)俗的影響，產(chǎn)婦“坐月子”期間大補，進食大量高熱量、高脂肪的食物，熱量無法消耗，脂肪堆積，營養(yǎng)過剩，女性產(chǎn)后肥胖率同樣較高。2015年，李麗佳[22]在對299 位產(chǎn)后6 個月的女性調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，超重和肥胖女性占27.8%，產(chǎn)后體質(zhì)量滯留值為（6.81±5.02）kg。2018年，李雪丹等[23]對2226 位產(chǎn)后42 d的女性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，以BMI≥28作為診斷標(biāo)準，產(chǎn)后超重和肥胖女性占比為31.6%，較2015年有上升趨勢；以內(nèi)臟脂肪面積＞100 cm2作為診斷依據(jù)，產(chǎn)后隱性肥胖率達39.67%。根據(jù)國家統(tǒng)計局發(fā)布的《國民經(jīng)濟和社會發(fā)展統(tǒng)計公報》，我國2020、2021年和2022年新出生人口分別為1200萬[24]、1062萬 人[25]和956萬 人[26]，其中一胎出生人口數(shù)為515萬、457萬、401萬 人[27-28]，按照產(chǎn)后女性超重和肥胖女性占比27.8%～31.6%計算，近3 年我國產(chǎn)后超重和肥胖的女性平均每年至少新增127萬～145萬 人（圖2）。事實上，二胎和多胎產(chǎn)婦更容易產(chǎn)后超重或肥胖，實際超重或肥胖產(chǎn)后女性人數(shù)將不止這些。

自2016年1月1日實施二胎政策后，出生人口中二孩的占比從2013年的30%上升到2021年的43%[29]，截至2020年，全國“二孩”出生數(shù)量高達1000多萬人[30]，二胎產(chǎn)婦人數(shù)進一步上升，而且，很大一部分二胎產(chǎn)婦屬于高齡產(chǎn)婦，由于年齡和身體素質(zhì)的變化，這部分產(chǎn)婦更易出現(xiàn)產(chǎn)后肥胖[31-32]，另外，2021年5月31日國家正式出臺三胎政策，這在未來會更進一步推動產(chǎn)婦數(shù)量的增加，產(chǎn)后肥胖女性的數(shù)量也有進一步增加的可能。產(chǎn)后肥胖作為威脅我國公共健康的社會問題需得到各界的重視。

2 產(chǎn)后肥胖改善措施

產(chǎn)后肥胖受妊娠、哺乳期睡眠質(zhì)量下降、飲食習(xí)慣、運動減少、生活方式和心理健康等多種因素的影響。其中，妊娠期體質(zhì)量增加過多是導(dǎo)致產(chǎn)后肥胖的高危因素[33]，根據(jù)美國醫(yī)學(xué)研究所建議的妊娠期體質(zhì)量增加指南分析顯示，與妊娠期體質(zhì)量增加值在指南建議范圍內(nèi)的產(chǎn)后女性相比，體質(zhì)量增加超過建議上限的女性產(chǎn)后BMI增加得更多，產(chǎn)后肥胖率由23.18%增加到46.64%[34-36]。另一方面，產(chǎn)后高熱量、高脂肪、高蛋白飲食習(xí)慣等進一步增加了肥胖的風(fēng)險。

改善產(chǎn)后肥胖的關(guān)鍵是防止妊娠期體質(zhì)量增加過多。目前防治產(chǎn)后肥胖的常用有效措施包括：1）堅持低碳水化合物飲食，選擇從魚類和家畜等動物源食物中攝入高蛋白和高脂肪[37-38]；2）適當(dāng)進行中等強度的有氧運動，每周至少150 min[39]；3）堅持母乳喂養(yǎng)，產(chǎn)后6 個月內(nèi)完全母乳喂養(yǎng)，并在12 個月內(nèi)輔助母乳喂養(yǎng)[40]。

近年來，隨著研究的深入，腸道微生態(tài)對于母親和子代機體代謝及身體健康的重要性愈發(fā)體現(xiàn)，在肥胖的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[41-43]，通過益生菌、益生元調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，促進減肥的方式引起了越來越多的關(guān)注。已有研究表明，益生菌干預(yù)對妊娠期及產(chǎn)后女性是安全的[44-45]，補充益生菌和益生元能夠調(diào)節(jié)產(chǎn)后女性的腸道菌群，改善孕婦血糖、血脂、炎癥和氧化應(yīng)激水平，降低其子女炎癥標(biāo)志物水平[44,46-47]。補充嗜酸乳桿菌LA-5、動物雙歧桿菌BB-12、嗜熱鏈球菌STY-31和德氏乳桿菌保加利亞亞種LBY-27能減緩妊娠期孕婦體質(zhì)量的增加，降低空腹血糖水平和胰島素抵抗指數(shù)[48]。補充鼠李糖乳酪桿菌LGG和動物雙歧桿菌等益生菌聯(lián)合鍛煉有助于產(chǎn)后女性減少腹部脂肪，益生菌干預(yù)后，26.2%的產(chǎn)后女性腰圍大于80 cm，而對照組中51.7%的產(chǎn)后女性腰圍大于80 cm[49]；補充鼠李糖乳酪桿菌LGG、嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌能降低中心性肥胖發(fā)生率，干預(yù)后使產(chǎn)后女性體質(zhì)量降低12.01%、體脂率降低18.72%、BMI降低10.00%[50]。這些研究表明，通過益生菌干預(yù)等改善腸道微生態(tài)是改善產(chǎn)后肥胖的有效手段。

通過益生菌和益生元干預(yù)不僅能夠改善母親妊娠期和產(chǎn)后肥胖，還有助于抑制嬰幼兒生命早期體質(zhì)量的過度增加。Luoto等[51]通過鼠李糖乳酪桿菌LGG對圍產(chǎn)期及產(chǎn)后6 個月內(nèi)的母親進行腸道微生態(tài)干預(yù)，抑制了嬰幼兒生命早期（24～48 個月）體質(zhì)量的過度增加。Ribo等[52]研究發(fā)現(xiàn)，孕晚期女性體內(nèi)益生元甜菜堿的濃度較低與嬰兒出生時肥胖和成長時體質(zhì)量增加有關(guān)，產(chǎn)后母親補充益生元甜菜堿會增加嬰兒腸道嗜黏蛋白阿克曼菌相對豐度，降低嬰兒成年后的肥胖率。

在益生菌和益生元干預(yù)的基礎(chǔ)上，多種手段聯(lián)合更有利于提高產(chǎn)后肥胖改善的效果。如結(jié)合產(chǎn)后肥胖影響因素分析模型，可以更好地確定產(chǎn)后肥胖干預(yù)指標(biāo)[53]；結(jié)合健康管理移動智能APP、健身和營養(yǎng)應(yīng)用程序，有助于產(chǎn)后女性養(yǎng)成科學(xué)的鍛煉方式；根據(jù)營養(yǎng)師建議進行結(jié)構(gòu)化飲食行為矯正[54]，參考基于專家共識的產(chǎn)后超重/肥胖女性體質(zhì)量管理臨床指南等，有助于產(chǎn)后女性養(yǎng)成健康的飲食習(xí)慣[39,55]。

目前市面上常見的具有減肥效果的益生菌或益生元產(chǎn)品眾多，如OSHICAR復(fù)合益生菌凍干粉，主要包含羅伊氏乳酪桿菌DSM 17648、嗜酸乳桿菌NCFM、動物雙歧桿菌Bb-12、低聚果糖、乳糖醇、異麥芽酮糖醇和水蘇糖；Life-Space B420益生菌，主要是動物雙歧桿菌乳亞種B420；薩科百奧代謝君益生菌固體飲料，主要是發(fā)酵黏液乳桿菌grx08、低聚木糖、赤蘚糖醇等。其中，明確標(biāo)明適用于孕婦乳母及3 歲以上兒童的產(chǎn)品有京東京造成人廣譜益生菌，主要包含嗜酸乳桿菌HOWARU@Dophilus NCFM、鼠李糖乳酪桿菌GG、乳雙歧桿菌BI-04、乳雙歧桿菌HOWARU@Bifidio HN019，低聚果糖、乳糖醇和菊粉；江中益生菌凍干粉，主要包括植物乳植桿菌LP45、植物乳植桿菌CN2018、兩岐雙歧桿菌TMC3115、嗜熱鏈球菌S131、鼠李糖乳酪桿菌LR863、低聚果糖、乳糖醇、低聚異麥芽糖和水蘇糖；贊活復(fù)合益生元飲品，主要包括低聚果糖漿、低聚半乳糖等。

3 肥胖與腸道菌群失調(diào)的相關(guān)性

3.1 肥胖與腸道菌群失調(diào)相關(guān)

Turnbaugh等[56]研究發(fā)現(xiàn)，體型肥胖小鼠的腸道微生物中擬桿菌群相對豐度減少50%，厚壁菌群的相對豐度增加1 倍。將肥胖體型小鼠的腸道微生物移植到無菌小鼠中，無菌小鼠也會肥胖，移植非肥胖小鼠腸道微生物的無菌小鼠則反之[56-57]。B?ckhed[58]、Duca[59]等均證實，接受肥胖小鼠腸道菌群移植后，無菌小鼠會發(fā)生肥胖。這些研究一方面說明了腸道菌群的可移植性，另一方面也說明腸道菌群的變化會導(dǎo)致肥胖[60-61]。Turnbaugh等[62]進一步比較了31 對成年同卵雙胞胎和23 對成年異卵雙胞胎的腸道菌群，得出了同樣的結(jié)論，即肥胖者的擬桿菌群相對豐度普遍較低，厚壁菌群相對豐度則較高，且兩者存在關(guān)聯(lián)。

趙立平教授團隊的研究[63]表明，肥胖病人腸道中的特定菌株，如條件致病菌陰溝腸桿菌B29會導(dǎo)致無菌小鼠的肥胖，陰溝腸桿菌在人體腸道中過度生長也會直接造成人體肥胖，該實驗為腸道菌群和肥胖之間的關(guān)系研究提供了新的靶點，同時驗證了腸道細菌與肥胖之間的直接因果關(guān)系。同年，Million等[64]也發(fā)現(xiàn)腸道微生物中特定的羅伊氏黏液乳桿菌和格氏乳桿菌會導(dǎo)致肥胖。Vael等[65]對孕期女性的研究表明，脆弱擬桿菌與女性在懷孕期間的肥胖程度緊密相關(guān)，高相對豐度的脆弱擬桿菌易導(dǎo)致女性在懷孕期間過度肥胖，增加產(chǎn)后肥胖的發(fā)生率。

改變腸道菌群中特定菌株的相對豐度能夠改善肥胖。補充低聚果糖增加腸道菌群中球形梭菌的相對豐度，可以提高瘦素的敏感度，促進減肥[66]。嗜黏蛋白阿克曼菌是促進減肥的明星菌株，它是一種厭氧的革蘭氏陰性菌，主要存在于黏液層，對腸道黏液層厚度和腸屏障完整性存在正向調(diào)節(jié)作用[67]，活性的嗜黏蛋白阿克曼菌可以恢復(fù)宿主黏液層厚度，減輕體質(zhì)量[67-68]，滅活的嗜黏蛋白阿克曼菌同樣可以改善肥胖患者的腸道代謝[69]。

目前文獻報道的與肥胖緊密相關(guān)的部分腸道微生物種屬如表1所示。需要注意的是，雙歧桿菌、乳桿菌屬和鏈球菌屬等益生菌促進減肥的效果存在較大的菌株特異性[70-71]。

表1 與肥胖緊密相關(guān)的具體腸道微生物種屬Table 1 Intestinal microbial species closely associated with obesity

3.2 產(chǎn)后肥胖與腸道菌群失調(diào)相關(guān)

益生菌、益生元調(diào)節(jié)腸道菌群、改善一般肥胖的研究已經(jīng)表明肥胖與腸道菌群失調(diào)相關(guān)，改變腸道菌群中特定菌株的相對豐度能夠改善肥胖[83-84]，這為益生菌和益生元調(diào)控腸道微生態(tài)改善產(chǎn)后肥胖研究奠定了基礎(chǔ)。同一般肥胖相似，營養(yǎng)過剩也是導(dǎo)致產(chǎn)后肥胖群體腸道微生態(tài)發(fā)生變化的主要因素之一，產(chǎn)后肥胖女性腸道微生態(tài)的變化還受激素分泌、抑郁、睡眠不足等多種因素的影響，導(dǎo)致產(chǎn)后肥胖和普通肥胖女性在腸道菌群失調(diào)方面的表現(xiàn)具有一定差異[85]。Zhou Liyuan等[86]指出，體質(zhì)量正常的產(chǎn)后大鼠腸道中毛螺旋菌屬、雙歧桿菌屬、腸單胞球菌屬的相對豐度與血糖、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯的水平呈負相關(guān)；產(chǎn)后肥胖大鼠腸道中毛螺旋菌屬、雙歧桿菌屬、乳球菌屬、腸單胞球菌屬、嗜黏蛋白阿克曼菌屬的相對豐度顯著降低，擬桿菌屬、另枝菌屬、顫螺菌屬顯著增高，腸道菌群失調(diào)，影響了糖脂代謝；該研究進一步指出，鍛煉對產(chǎn)后肥胖的改善作用可能是通過調(diào)節(jié)腸道菌群介導(dǎo)的。事實上，產(chǎn)后腸道菌群及其代謝物可以通過影響小腸上皮細胞Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）2和TLR4等的表達，影響母親產(chǎn)后肥胖等生理狀態(tài)[87]。

益生菌、益生元干預(yù)可以調(diào)節(jié)腸道菌群，改善糖脂代謝，改善產(chǎn)后肥胖。波士頓大學(xué)的研究人員調(diào)查了年齡在25～42 歲之間的17136 名育齡女性食用乳制品的頻率，發(fā)現(xiàn)每周食用富含乳酸菌等益生菌的酸奶（≥2 份）有助于降低產(chǎn)后女性的體質(zhì)量滯留值，能夠?qū)⒕米援a(chǎn)后肥胖的風(fēng)險降低16%[88]。乳酸菌等益生菌對腸道菌群的調(diào)節(jié)是改善產(chǎn)后肥胖的重要機制。在哺乳期給予產(chǎn)后肥胖母親益生元甜菜堿可以改善母親肥胖狀態(tài)，還可以通過調(diào)控子代腸道菌群和子代腸道中短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的含量，減輕子代非酒精性脂肪肝[89]。這些研究進一步明確了腸道菌群調(diào)節(jié)與產(chǎn)后肥胖改善的相關(guān)性。

4 改善腸道微生態(tài)促進減肥機制

4.1 益生元調(diào)控腸道微生態(tài)促進減肥機制

益生元改善腸道微生態(tài)促進減肥的機制主要體現(xiàn)在以下兩個方面：第一，選擇性促進腸道中有益微生物的增殖，改善腸道微生物組成、結(jié)構(gòu)及代謝功能；第二，代謝產(chǎn)生SCFAs等改善腸屏障功能，調(diào)節(jié)腸系膜脂肪細胞、結(jié)腸內(nèi)分泌L細胞分泌抗肥胖相關(guān)激素的水平[90-91]。

SCFAs被腸上皮細胞吸收進入門脈循環(huán)，到達肝臟、脂肪等不同組織，其主要的調(diào)控機制包含以下3 個方面：1）SCFAs作為細胞膜上G蛋白偶聯(lián)受體41（G-protein coupled receptor 41，GPR41）和GPR43的配體，激活下游信號通路，選擇性促進腸黏膜杯狀細胞分泌黏蛋白，增加腸道上皮細胞之間閉鎖小帶蛋白-1（zonula occludens-1，ZO-1）、zonulin、閉合蛋白（occludin）和claudin等緊密連接蛋白的表達，改善緊密連接蛋白在腸頂端細胞邊緣的分布，改善腸屏障完整性，降低腸屏障通透性，防止腸道細菌移位和脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）誘導(dǎo)的炎癥[92-93]；2）乙酸、丁酸或丙酸與其受體GPR43結(jié)合，激活GPR43，調(diào)節(jié)腸系膜脂肪細胞、結(jié)腸內(nèi)分泌L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、厭食性腸道激素肽YY（peptide YY，PYY）、瘦素（leptin）等與能量代謝和飽腹感相關(guān)的腸激素水平，增加血漿中GLP-1和PYY水平，降低食欲，減少飲食攝入，控制血糖，改善宿主體內(nèi)能量代謝平衡，促進減肥[94]；3）降低腸道免疫細胞中核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等炎癥因子的分泌，促進調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory cells，Tregs）的分化，調(diào)節(jié)免疫，抵抗炎癥[94-97]。

其中，SCFAs涉及到的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包含單磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）/AMP依賴的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrate responsive element binding protein，ChREBP）通路、AMPK/乙酰輔酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）通路、GRP41/GRP43/leptin/阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）通路、磷脂酶C（phospholipase C，PLC）-蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）-磷酸酯酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）通路等。

4.1.1 AMP/AMPK/ChREBP通路

如圖3所示，肝細胞中，乙酸被乙酰輔酶A（acetyl-CoA，AcCoA）合成酶轉(zhuǎn)化為AcCoA，該反應(yīng)消耗ATP生成AMP，導(dǎo)致AMP/ATP比例升高，AMPK被磷酸化激活，AMPK-Pi進而將ChREBP磷酸化，抑制ChREB-Pi的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能，進而抑制肝臟中脂異生相關(guān)酶ACC1、6-磷酸葡萄糖脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)asn）等的表達，減少肝臟中脂質(zhì)生成（葡萄糖→脂肪酸）和脂肪堆積，減少體質(zhì)量增加量[98]；同時，AMPK被激活后，ACC2磷酸化，從而抑制ACC2的活性，減少丙二酰輔酶A（malonyl-CoA）的合成，降低malonyl-CoA對線粒體肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（carnitine palmitoyltransferase 1，CPT-1）的抑制，促進肝臟和肌肉組織中線粒體吸收和氧化長鏈脂肪酰輔酶A（fatty acyl-CoA），增加能量消耗，減少體質(zhì)量增加量。

圖3 AMP/AMPK/ChREBP通路[98]Fig.3 AMP/AMPK/ChREBP signaling pathway[98]

4.1.2 GRP41/GRP43/leptin/POMC通路

如圖4所示，SCFAs激活GRP41或GRP43，促進脂肪細胞釋放瘦素等厭食激素，促進下丘腦POMC神經(jīng)元釋放阿黑皮素原的剪切產(chǎn)物α-黑色素細胞刺激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）（抑制食欲），抑制下丘腦弓狀核含有神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）的神經(jīng)元釋放刺鼠關(guān)聯(lián)肽（agouti related protein，AgRP）（促進食欲），一方面抑制食欲，減少食物攝取，另一方面調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性促進機體的能量耗散[92,99-100]。

圖4 GRP41/GRP43/leptin/POMC通路[100]Fig.4 GRP41/GRP43/leptin/POMC signaling pathway[100]

4.1.3 AMPK/ACC通路

如圖3、4所示，菊粉型低聚果糖增加腸道內(nèi)乙酸等SCFAs的合成，小部分乙酸（絕大部分乙酸被結(jié)腸細胞和肝臟吸收，殘留乙酸不超過3%）可以穿過血腦屏障進入大腦，經(jīng)AcCoA合成酶催化生成AcCoA，使AMPKT172-Pi去磷酸化失活，解除對ACC的抑制，催化AcCoA生成malonyl-CoA，下丘腦中malonyl-CoA濃度升高，激活下丘腦神經(jīng)信號途徑（非依賴于厭食性腸激素PYY、GLP-1）和POMC，抑制含有NPY的神經(jīng)元表達食欲調(diào)節(jié)神經(jīng)肽AgRP，導(dǎo)致食欲下降，減少飲食量和高脂飲食導(dǎo)致的體質(zhì)量增加[101-102]。

4.1.4 PLC-PKC-PTEN通路

如圖5所示，SCFAs經(jīng)血液循環(huán)到達白色脂肪組織，激活白色脂肪組織（非肌肉組織、肝臟組織）脂肪細胞GPR43（GPR43在前脂肪細胞和棕色脂肪組織中表達較少，在成熟白色脂肪組織中大量表達[103]），通過G（i/o）βγ-PLC-PKC-PTEN通路促進PTEN磷酸化，抑制脂肪細胞中胰島素介導(dǎo)的蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）磷酸化，從而抑制脂肪細胞中胰島素介導(dǎo)的脂肪堆積，并促進肌肉組織中能量消耗、糖酵解、β-氧化、糖異生相關(guān)基因的表達，減輕體質(zhì)量[103]。

圖5 PLC-PKC-PTEN通路[103-104]Fig.5 PLC-PKC-PTEN signaling pathway[103-104]

4.1.5 CAMP/PKA/HSL通路

如圖6所示，乙酸和丙酸作為配體與脂肪細胞膜上GPR43結(jié)合，激活GPR43，抑制脂肪細胞中異丙腎上腺素介導(dǎo)的脂解，發(fā)揮抗脂解活性，減少游離脂肪酸向血液中釋放，提高胰島素敏感性；促進大脂肪細胞轉(zhuǎn)化為較小的脂肪細胞，即促進脂肪細胞增殖，防止脂肪細胞肥大性擴張，增強皮下脂肪組織存儲脂肪的能力，避免脂肪異位至肝臟等內(nèi)臟組織，降低隱性肥胖風(fēng)險[99,105-106]。

4.1.6 AMPK/PGC-1α通路

如圖7所示，SCFAs促進激酶AMPK和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）磷酸化，激活A(yù)MPK和p38 MAPK，提高過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1α（peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)-γ coactivator 1α，PGC-1α）的穩(wěn)定性和活性，PGC-1α促進骨骼肌細胞中1型肌球蛋白、肌紅蛋白的表達，促使骨骼肌纖維從糖酵解型（type II，顏色偏淺，線粒體氧化活性差）向氧化型（type I，顏色深紅，富含線粒體，脂肪氧化活躍）轉(zhuǎn)變，PGC-1α同時促進脂肪酸氧化相關(guān)酶肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1B（carnitine palmitoyltransferase 1B，CPT1B）、細胞色素c氧化酶亞基I（cytochrome c oxidase subunit I，COX-I）的表達，促進氧氣消耗和脂肪酸氧化（呼吸交換率顯著降低，PPAR-δ表達增加）；促進棕色脂肪組織中產(chǎn)熱相關(guān)基因PGC-1α、線粒體棕色脂肪解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP-1）的表達，增強機體產(chǎn)熱和能量消耗，減少脂質(zhì)堆積，減少體質(zhì)量和體脂含量的增加，抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖[108-109]。

圖7 AMPK/PGC-1α通路[109]Fig.7 AMPK/PGC-1α signaling pathway[109]

4.1.7 PPARγ/Angptl4通路

如圖8所示，SCFAs通過激活PPAR0和PPAR1途徑，誘導(dǎo)PPAR β/δ，促進血管生成素樣蛋白4（angiopoietinlike protein 4，Angptl4）的分泌。其中丁酸是最有效的Angptl4激活劑[110-111]，通過刺激脂肪酸氧化和脂肪解偶聯(lián)，抑制LPL，同時抑制脂肪細胞內(nèi)甘油三酯水解、減少脂肪細胞外甘油三酯循環(huán)，從而減少巨噬細胞或平滑肌細胞對脂肪酸的攝取防止泡沫細胞形成[92,112]。

圖8 PPARγ/Angptl4通路[92,112]Fig.8 PPARγ/Angptl4 signaling pathway[92,112]

4.1.8 NF-κB通路

如圖9所示，SCFAs抑制NF-κB介導(dǎo)腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、炎癥因子IL-6、IL-12、干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）的表達，增加抗炎因子IL-10的表達，發(fā)揮抗炎作用[92,99]；調(diào)節(jié)結(jié)腸Tregs細胞群的功能，促進M1型巨噬細胞向M2型轉(zhuǎn)變，調(diào)節(jié)結(jié)腸免疫，減輕結(jié)腸炎癥[113-114]。

圖9 NF-κB通路[114]Fig.9 NF-κB signaling pathway[114]

巨噬細胞是脂肪組織中含量最豐富的先天免疫細胞[115]，脂肪組織中巨噬細胞的增加是脂肪組織發(fā)炎的標(biāo)志之一。正常和體瘦人群內(nèi)臟和皮下脂肪組織中存在少量M2型巨噬細胞，隨著肥胖的發(fā)展，巨噬細胞數(shù)量增加，而且從M2型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1型，并伴隨著TNF-α、IL-1β、IL-6等I型細胞因子表達增加。

4.2 益生菌調(diào)控腸道微生態(tài)促進減肥機制

益生菌可以調(diào)整腸道菌群平衡，改善腸道黏膜與系統(tǒng)免疫功能，調(diào)節(jié)脂代謝和糖代謝，從而影響腸內(nèi)分泌激素的表達，調(diào)控機體能量平衡，減少體質(zhì)量增加，抵抗肥胖[116-119]。禁食誘導(dǎo)的脂肪細胞因子（fasting-induced adipocyte factor，F(xiàn)iaF）、瘦素、IL-10、內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)等是益生菌調(diào)控腸道微生態(tài)的重要靶點，具體而言，益生菌通過調(diào)節(jié)腸道菌群抵抗肥胖的機制有以下幾點。

第一，調(diào)控腸上皮細胞表達FiaF。血漿中FiaF水平與體脂含量呈負相關(guān)，F(xiàn)iaF先抑制脂肪組織中LPL、胰脂肪酶的表達，進一步直接作用到宿主的白色脂肪組織和肌肉組織；FiaF也能抑制脂蛋白中的脂肪裂解，減少體內(nèi)脂肪的存儲，促進骨骼肌細胞中的脂肪酸氧化，達到降低脂肪含量的目的，抵抗肥胖[120-122]；如圖10所示，有研究表明L.paracaseiF19可以刺激腸上皮細胞表達FiaF，血液中FiaF含量增加，LPL活性被抑制，血漿中VLDL甘油三酯負荷增加，小鼠體脂含量降低[123]。

圖10 禁食誘導(dǎo)脂肪因子FiaF抑制LPL促進減肥示意圖[122]Fig.10 Schematic diagram of the inhibitory effect of fasting-induced adipocyte factor (FiaF) on lipoprotein lipase and its role in promoting mass loss[122]

第二，調(diào)控腸系膜內(nèi)臟脂肪組織炎癥。比如，腸道共生菌嗜黏蛋白阿克曼菌與體瘦表型、體質(zhì)量增加減少、代謝反應(yīng)改善和腸屏障功能恢復(fù)（通過調(diào)節(jié)黏液層厚度）呈正相關(guān)[124]。如圖11所示，嗜黏蛋白阿克曼菌細胞外膜蛋白Amuc_1100（32 kDa）通過增強腸上皮屏障功能激活腸系膜脂肪組織外周血單核細胞表面受體TLR2、TLR4，誘導(dǎo)外周血單核細胞內(nèi)某種細胞因子的釋放，增加抗炎細胞因子IL-10的合成；其也能誘導(dǎo)內(nèi)臟脂肪組織血管基質(zhì)組分中Tregs細胞的增殖，抑制促炎細胞因子IL-6、IL-1β的合成，減輕脂肪組織炎癥和代謝性內(nèi)毒素血癥，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性，促進減肥[124-126]。

圖11 益生菌促進抗炎細胞因子IL-10合成示意圖[127]Fig.11 Schematic diagram of the promoting effect of probiotics on the synthesis of anti-inflammatory cytokine IL-10[127]

第三，增強腸上皮屏障功能。如圖12所示，嗜黏蛋白阿克曼菌還可以通過增強腸上皮屏障功能，減輕代謝性炎癥和代謝性內(nèi)毒素血癥，促進減肥。嗜黏蛋白阿克曼菌定植在腸道黏液層，黏附于腸上皮，相比于腸腔中的其他腸道菌群更靠近腸上皮細胞，嗜黏蛋白阿克曼菌降解黏蛋白釋放丁酸、丙酸，丁酸、丙酸更易與腸上皮細胞膜上的SCFAs受體GPR41、GPR43結(jié)合，調(diào)控結(jié)腸上皮細胞FiaF、組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）的表達，促進腸道杯狀細胞增殖和黏液的分泌，增強腸上皮細胞單層的完整性，增強腸上皮屏障功能，增強腸黏膜對腸上皮細胞的保護，減輕代謝性炎癥和代謝性內(nèi)毒素血癥，促進減肥[124,128-129]。

圖12 嗜黏蛋白阿克曼菌增強腸上皮屏障功能促進減肥示意圖Fig.12 Schematic diagram of the role of A.muciniphila in enhancing intestinal epithelial barrier function and promoting mass loss

第四，通過eCB系統(tǒng)-LPS調(diào)控回路調(diào)節(jié)腸道脂肪代謝。一方面，腸道菌群紊亂導(dǎo)致大麻素受體1（cannabinoid receptor 1，CB1）激活，肝臟和脂肪細胞中脂質(zhì)堆積；另一方面，LPS水平過高會抑制脂肪組織分化和脂肪生成，脂肪組織代謝改變，發(fā)生肥胖[130]。益生菌Lactobacillus acidophilusNCFM、Bifidobacterium lactis（或低聚果糖）誘導(dǎo)結(jié)腸細胞表達脂肪酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase，F(xiàn)AAH），促進內(nèi)源性大麻素的降解，降低結(jié)腸中CB1的表達，增加緊密連接蛋白ZO-1、occludin的表達，改善腸道屏障功能，降低腸道通透性和血清LPS水平[130]，LPS也能通過阻斷內(nèi)源性大麻素驅(qū)動的脂肪生成減少脂肪堆積[130]。

5 結(jié)語

腸道菌群與產(chǎn)后肥胖關(guān)系的研究中較多集中在孕產(chǎn)期，益生菌改善腸道微生態(tài)促進減肥的機制具有較大的菌株差異。產(chǎn)后肥胖女性腸道菌群體外培養(yǎng)及益生菌與益生元體外干預(yù)為解析差異機制提供了一條思路，目前相關(guān)研究仍不成熟，這是一個亟待研究的方向。產(chǎn)后肥胖女性腸道微生態(tài)在腸道菌群組成、腸道代謝產(chǎn)物變化等方面發(fā)生了顯著變化，與正常體征人群的腸道菌群差異較大，針對這部分特殊群體需要加大研究，以探究不同地區(qū)產(chǎn)后肥胖女性的腸道菌群特征，明晰與肥胖相關(guān)的部分腸道菌群。

益生菌和益生元改善腸道微生態(tài)促進減肥的機制既有共同之處也有差異之點。益生菌可以通過代謝益生元產(chǎn)生SCFAs等發(fā)揮促減肥作用；益生菌細胞膜表面的膜蛋白也可以通過改善腸上皮屏障功能發(fā)揮促減肥作用。益生元可以促進益生菌的生長，也可以促進其他腸道菌群的生長。不同益生菌對各種益生元的代謝能力不同，代謝產(chǎn)酸類型也有差異；不同益生元對各種益生菌的促生長作用不同。在分別了解益生菌與益生元改善腸道微生態(tài)促進減肥差異機制的基礎(chǔ)上，篩選可以改善產(chǎn)后肥胖女性腸道微生物組成的益生菌-益生元互作組合，探究益生菌-益生元互作組合對腸道菌群的改善作用及促進減肥效應(yīng)，為基于腸道微生態(tài)的益生菌-益生元互作干預(yù)改善產(chǎn)后肥胖提供理論依據(jù)，具有重要意義。

另外，需要注意的是，盡管目前大多數(shù)研究沒有發(fā)現(xiàn)與益生菌和益生元相關(guān)的不良反應(yīng)，但也有研究指出益生菌進入血液會引起全身感染，對敏感個體會產(chǎn)生免疫刺激[131]。由于目前針對妊娠期及產(chǎn)后女性的臨床研究數(shù)據(jù)尚且較少，益生菌和益生元的安全性在未來仍需慎重考慮，推薦劑量以及安全性的評估依然很重要。