許卓 李涯松

[摘要]?系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic?lupus?erythematosus，SLE）是一種自身免疫性疾病，骨量減少、骨質(zhì)疏松和骨折等骨代謝相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致患者的致殘率增加，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。SLE疾病本身即存在骨代謝異常、破骨細(xì)胞活性增加、成骨細(xì)胞活性減弱，表現(xiàn)為非解偶聯(lián)骨轉(zhuǎn)換。研究表明，SLE患者常缺乏鈣和維生素D，多種骨代謝相關(guān)基因及信號(hào)通路異常參與SLE骨丟失的發(fā)生發(fā)展過程。其中，經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的抑制在SLE骨代謝異常導(dǎo)致的骨丟失過程中起主導(dǎo)作用，而基于經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的靶向干預(yù)治療有望取得更好的臨床療效。本文對(duì)SLE患者非糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨代謝異常的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]?系統(tǒng)性紅斑狼瘡；骨代謝異常；非糖皮質(zhì)激素；發(fā)病機(jī)制

[中圖分類號(hào)]?R593.24????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.029

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic?lupus?erythematosus，SLE）是一種累及多器官、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，骨骼是其常見的受累器官之一[1]。近年來，SLE患者的預(yù)后逐步得以改善，5年生存率達(dá)95%[2]。但骨量減少、骨質(zhì)疏松和骨折等SLE常見骨代謝相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率仍較高，嚴(yán)重影響患者預(yù)后和生活質(zhì)量。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）被廣泛應(yīng)用于SLE的臨床治療，GC醫(yī)源性骨丟失被認(rèn)為是SLE骨代謝異常的主要原因。人們對(duì)非GC相關(guān)SLE骨代謝異常的發(fā)病機(jī)制研究較少。本文對(duì)SLE非GC相關(guān)骨代謝異常的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為SLE骨丟失的臨床防治提供參考。

1??SLE骨代謝異常的臨床特點(diǎn)

1.1??臨床表現(xiàn)

在SLE初期，患者便會(huì)出現(xiàn)骨代謝異常，其最直接的臨床表現(xiàn)是骨量減少、骨質(zhì)疏松，常出現(xiàn)骨痛或肢體疼痛，但常被誤判為SLE疾病相關(guān)活動(dòng)癥狀或被SLE疾病癥狀所掩蓋。研究表明，初診SLE患者的髖部骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于椎體；經(jīng)GC治療后，20%的SLE患者存在椎體骨折，11%的SLE患者存在髖部及四肢等非椎體骨折[3]。GC會(huì)加速SLE患者醫(yī)源性松質(zhì)骨的丟失，椎體骨量減少，髖部較椎體更易發(fā)生骨質(zhì)疏松，提示SLE非GC相關(guān)骨丟失好發(fā)于髖部[4]。

1.2??骨轉(zhuǎn)換的特點(diǎn)

在生理狀態(tài)下，骨吸收和骨形成高度耦合，骨吸收的增加通常伴隨著骨形成的增加，從而維持骨穩(wěn)態(tài)。骨形成的標(biāo)志物包括骨鈣素、N端骨鈣素、Ⅰ型前膠原氨基端前肽、護(hù)骨因子（osteoprotegerin，OPG）等。骨吸收的標(biāo)志物包括Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列、Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽等。

Zhu等[5]研究表明，未經(jīng)治療的新發(fā)SLE患者的骨密度顯著低于健康人群，骨代謝異常伴Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列升高，骨鈣素和Ⅰ型前膠原氨基端前肽水平降低，提示新發(fā)SLE患者的骨重塑不偶聯(lián)。Tianle等[6]在未經(jīng)GC治療的SLE群體中也發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列升高、Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽降低的骨重建不偶聯(lián)現(xiàn)象，進(jìn)一步明確SLE的骨丟失特點(diǎn)，并提示年齡增加、季節(jié)改變也與骨丟失的發(fā)生有一定的相關(guān)性。另有研究表明，SLE的活動(dòng)度與骨丟失速度相關(guān)，重度活動(dòng)組患者的Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列水平較輕中度活動(dòng)組顯著升高，N端骨鈣素與SLE的活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)，提示SLE的活動(dòng)度越高，骨吸收與骨形成解偶聯(lián)的骨丟失特點(diǎn)越顯著[7]。綜上所述，SLE骨轉(zhuǎn)換既不屬于高轉(zhuǎn)換骨丟失，也不屬于低轉(zhuǎn)換骨丟失，而是表現(xiàn)為骨重建不偶聯(lián)狀態(tài)下成骨細(xì)胞活性下降、破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)所導(dǎo)致的骨丟失，疾病活動(dòng)度、年齡、季節(jié)等對(duì)SLE骨轉(zhuǎn)換有一定影響。

2??SLE骨代謝異常的發(fā)病機(jī)制

2.1??基因表達(dá)

現(xiàn)已證實(shí)，表觀遺傳學(xué)廣泛參與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的基因表達(dá)調(diào)控及交互作用，從而影響骨代謝[8]。脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic?acid，DNA）低甲基化、非編碼RNA表達(dá)異常及非活性X染色體的再激活是SLE的表觀遺傳標(biāo)志[9]。DNA甲基化酶水平下調(diào)，經(jīng)典Wnt信號(hào)通路被激活，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化；Wnt信號(hào)通路相關(guān)基因低甲基化，β-連環(huán)素（β-catenin）水平下調(diào)，Wnt信號(hào)通路活性降低，抑制成骨細(xì)胞的分化和增生[10-11]。SLE患者的微RNA水平下調(diào)、長鏈非編碼RNA水平上調(diào)均可影響經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的活化[12-13]。研究發(fā)現(xiàn)，OPG?245?G等位基因與低骨密度有關(guān)，初發(fā)SLE患者的外周血OPG、核因子κB受體活化因子配體（receptor?activator?of?nuclear?factor-κB?ligand，RANKL）信使RNA水平較對(duì)照組顯著降低，但二者的降低程度存在差異，骨量異常SLE患者的OPG基因表達(dá)水平更低，RANKL/OPG比值升高導(dǎo)致骨吸收過度[14]。綜上，SLE的基因表達(dá)異常，Wnt信號(hào)通路活性改變和RANKL/OPG比值失衡可導(dǎo)致骨代謝異常。

2.2??信號(hào)通路

2.2.1??RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路??核因子κB受體活化因子（receptor?activator?of?nuclear?factor-κB，RANK）與RANKL結(jié)合，通過腫瘤壞死因子（tumor?necrosis?factor，TNF）受體相關(guān)因子6激活下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞生成和骨吸收[15]。成骨細(xì)胞通過分泌RANKL與破骨細(xì)胞表達(dá)的RANK結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化；同樣，破骨細(xì)胞也以RANK/RANKL途徑，按照反向模式刺激成骨細(xì)胞[16]。成骨細(xì)胞分泌的OPG可競(jìng)爭(zhēng)性抑制RANKL與功能性受體RANK結(jié)合[17]。因此，RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路通過調(diào)控成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞間的動(dòng)態(tài)平衡影響骨丟失的速度。

在SLE患者中，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-17和TNF-α等促炎細(xì)胞因子異常表達(dá)。TNF-α通過上調(diào)RANKL表達(dá)水平，并聯(lián)合IL-6間接促進(jìn)骨吸收；通過與RANKL協(xié)同作用促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化，從而直接促進(jìn)骨吸收；IL-17通過成骨細(xì)胞或活化的T細(xì)胞中RANKL的表達(dá)導(dǎo)致RANKL/OPG失衡，影響破骨細(xì)胞的吸收[18]。炎癥狀態(tài)下，促炎細(xì)胞因子通過上調(diào)RANKL表達(dá)，導(dǎo)致RANK/RANKL/?OPG信號(hào)通路處于激活狀態(tài)，破骨細(xì)胞活化，骨丟失加速。

2.2.2??Wnt信號(hào)通路??經(jīng)典Wnt信號(hào)通路通過調(diào)控β-catenin的表達(dá)及其亞細(xì)胞定位促進(jìn)成骨[19]。Wnt配體與靶細(xì)胞表面的低密度脂蛋白相關(guān)受體蛋白（low?density?lipoprotein?receptor?related?protein，LRP）5/6家族、卷曲蛋白家族結(jié)合形成三聚體，激活經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，加快骨細(xì)胞的分化速度，從而促進(jìn)新骨形成[20]。

分泌型蛋白DKK1和硬骨素（sclerostin，SOST）是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的特異性抑制劑。研究表明，DKK1過表達(dá)可導(dǎo)致β-catenin水平降低，抑制成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡[21]。為評(píng)估SLE中經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的活性改變，Tveita等[22]篩選狼瘡易發(fā)小鼠和SLE患者血清，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DKK1及β-catenin相關(guān)標(biāo)志物在SLE的發(fā)展過程中表達(dá)水平增加。Xue等[23]研究表明，SLE患者DKK1水平與β-catenin水平相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者中SOST水平升高，通過阻斷經(jīng)典Wnt信號(hào)通路抑制骨形成[24]。SOST通過與LRP4結(jié)合阻斷LRP5/6共受體發(fā)揮作用，抑制骨形成[25]。因此，經(jīng)典Wnt信號(hào)通路在SLE中被抑制，表現(xiàn)為抑制骨形成、促進(jìn)骨吸收的解偶聯(lián)形式。

不依賴β-catenin的非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路也在骨代謝中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血漿和尿液中非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路代表性配體Wnt5A水平顯著升高[26]。但Wnt5A與SLE骨代謝關(guān)系的相關(guān)研究較少，需進(jìn)一步探討。

2.2.3??BMP/Smad信號(hào)通路??骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone?morphogenetic?protein，BMP）是最具特異性的骨形成誘導(dǎo)因子，BMP-2是誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化最重要的細(xì)胞外信號(hào)分子之一。BMP-2通過Smad-1，5，8介導(dǎo)的信號(hào)通路調(diào)控成骨細(xì)胞的分化與成熟。BMP/Smad信號(hào)通路通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子核心結(jié)合蛋白和成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和增殖[27]。宋冬明等[28]研究發(fā)現(xiàn)，狼瘡鼠的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone?marrow?stem?cell，BMSC）中BMP-2、磷酸化Smad-1，5，8表達(dá)水平低于對(duì)照組小鼠，因此BMP-2對(duì)BMSC的刺激減弱，BMP-2誘導(dǎo)下狼瘡鼠BMSC成骨分化能力較正常小鼠顯著降低。進(jìn)一步對(duì)SLE患者BMP/Smad信號(hào)通路相關(guān)基因表達(dá)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示Smad-1，5，8信使RNA表達(dá)水平顯著降低。BMP/Smad信號(hào)通路被抑制導(dǎo)致BMSC成骨分化減弱，骨形成降低[29]。因此，Smad-1，5，8信使RNA表達(dá)降低使BMP/Smad信號(hào)通路下調(diào)，骨形成減少，參與SLE骨丟失的病理過程。

2.3??鈣、維生素D缺乏

在SLE患者中，缺乏鈣和維生素D也是骨丟失的重要危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究表明，SLE患者的維生素D缺乏率高于50%，1，25（OH）2D3能直接作用于骨礦物質(zhì)代謝，加快骨質(zhì)礦化及骨基質(zhì)形成。低水平的1，25（OH）2D3使腸道對(duì)鈣、磷吸收減少，血鈣水平下降，甲狀旁腺激素釋放增加，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨吸收增加[30]。1，25（OH）2D3與骨形成呈正相關(guān)，與骨吸收呈負(fù)相關(guān)，低水平的1，25（OH）2D3參與SLE骨重建的解偶聯(lián)過程[5]。

3??小結(jié)

SLE骨代謝異常的主要臨床表現(xiàn)是骨丟失和骨質(zhì)疏松，常累及患者椎體和髖部，嚴(yán)重者導(dǎo)致骨折甚至死亡，SLE非GC相關(guān)骨轉(zhuǎn)換特點(diǎn)是骨重建不偶聯(lián)的骨丟失加速。除鈣、維生素D缺乏外，骨代謝相關(guān)基因及多種信號(hào)通路的異常表達(dá)均參與SLE患者骨丟失的發(fā)生發(fā)展過程。SLE患者基因表達(dá)異常，Wnt信號(hào)通路活性改變、RANKL/OPG比值失衡參與骨代謝病理過程；RANK/RANKL信號(hào)通路被激活，骨吸收加速；經(jīng)典Wnt通路被抑制，表現(xiàn)為促進(jìn)骨吸收、抑制骨形成的解偶聯(lián)特點(diǎn)；BMP/Smad信號(hào)通路被抑制，以抑制骨形成為主。綜上所述，經(jīng)典Wnt通路下調(diào)在SLE骨代謝異常導(dǎo)致骨丟失過程中起關(guān)鍵作用，針對(duì)經(jīng)典Wnt通路進(jìn)行靶向治療更符合SLE骨代謝異常的發(fā)病機(jī)制，可有效改善疾病預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–14）

（修回日期：2024–01–13）