朱曉丹 徐曉慶 耿雨晴 金春暉

[摘要]?目的?乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其嚴(yán)重?fù)p害女性身心健康。乳腺癌細(xì)胞依賴糖酵解途徑產(chǎn)生三磷酸腺苷供能，是乳腺癌進(jìn)展的重要特征。微RNA（microRNA，miRNA）是由若干核苷酸組成的內(nèi)源性單鏈非編碼RNA，在乳腺癌細(xì)胞中異常表達(dá)，可通過調(diào)控細(xì)胞代謝途徑影響乳腺癌的病理生理過程。研究表明，miRNA參與乳腺癌糖代謝過程，是乳腺癌能量代謝研究的熱點(diǎn)之一。本文概述miRNA在乳腺癌糖酵解代謝中的研究進(jìn)展，旨在深入了解乳腺癌的發(fā)病特征和糖酵解的作用機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)，從而為乳腺癌治療策略的制訂提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?微RNA；乳腺癌；糖酵解；代謝

[中圖分類號(hào)]?R737.9????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.028

能量代謝異常是惡性腫瘤的重要特征之一。乳腺癌也存在能量代謝異常現(xiàn)象，瓦爾堡效應(yīng)是其能量代謝異常的主要特征。糖代謝異常在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起重要作用，是乳腺癌治療的研究方向之一。微RNA（microRNA，miRNA）是一類基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)家族，參與調(diào)控一系列重要的生物學(xué)過程，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡、信號(hào)傳導(dǎo)及代謝等都有一定的調(diào)節(jié)作用。miRNA與多種惡性腫瘤有關(guān)，通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲等相關(guān)基因的表達(dá)，影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成等。miRNA在乳腺癌中表達(dá)異常，參與調(diào)控乳腺癌的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程，在乳腺癌的診治中發(fā)揮重要作用。miRNA參與調(diào)控乳腺癌的有氧糖酵解代謝途徑，是促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞快速增殖和轉(zhuǎn)移的原因之一。本文概述miRNA在乳腺癌糖酵解代謝中的研究進(jìn)展，旨在深入了解乳腺癌的發(fā)病特征和糖酵解的作用機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)，從而為乳腺癌治療策略的制訂提供理論依據(jù)。

1??miRNA通過調(diào)控糖酵解代謝影響乳腺癌細(xì)胞增殖

眾多研究從關(guān)鍵酶、代謝通路及上游分子等不同角度探究miRNA對(duì)糖酵解代謝的調(diào)控作用。

miRNA對(duì)糖酵解代謝關(guān)鍵酶的調(diào)控多為負(fù)性調(diào)節(jié)。miR-143、miR-148a、miR-9均可通過下調(diào)己糖激酶2（hexokinase?2，HK2）的表達(dá)，減少葡萄糖攝取和乳酸生成，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的糖酵解[1-3]。miR-30a-5p、miR-34a通過抑制乳酸脫氫酶A（lactate?dehydrogenase?A，LDHA）的表達(dá)，減少乳腺癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，減少乳酸和三磷酸腺苷（adenosine?triphosphate，ATP）的生成，從而干擾糖酵解代謝[4-5]。miR-145、miR-22、miR-140-5p通過靶向葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，抑制糖酵解代謝，進(jìn)而影響乳腺癌細(xì)胞增殖[6-8]。miR-103a-3p通過抑制丙酮酸脫氫酶激酶4降低糖酵解效應(yīng)，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖[9]。miR-338-3p、miR-122則以丙酮酸激酶M2（pyruvate?kinase?M2，PKM2）為靶點(diǎn)，通過抑制糖酵解代謝抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲[10-11]。另有部分miRNA可發(fā)揮腫瘤促進(jìn)因子作用。miR-1224-3p通過靶向葡萄糖磷酸變位酶樣蛋白5促進(jìn)有氧糖酵解、乳酸和ATP水平升高，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移[12]。miR-27b則通過作用于丙酮酸脫氫酶復(fù)合物組分X，改變丙酮酸、乳酸和檸檬酸水平，增強(qiáng)糖酵解代謝，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖[13]。

在以抑制乳腺癌細(xì)胞增殖為主要目的的研究中，學(xué)者通過對(duì)miRNA與乳腺癌糖酵解的相關(guān)性進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)多個(gè)miRNA常靶向中間因子或信號(hào)通路，間接作用于糖酵解代謝。miR-598通過負(fù)性調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞因子受體2影響葡萄糖攝取量和乳酸生產(chǎn)量，實(shí)現(xiàn)對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖、凋亡及糖酵解代謝的調(diào)控[14]。miR-200c則靶向色氨酸-2，3-雙加氧酶2促使乳腺癌細(xì)胞代謝類型由糖酵解向有氧氧化轉(zhuǎn)化，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3和核因子κB信號(hào)通路失活，環(huán)腺苷酸信號(hào)通路被激活，從而影響其惡性生物學(xué)行為[15]。miR-21-5p可抑制T淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)因子1，降低葡萄糖攝取、乳酸生成及ATP水平，調(diào)控乳腺癌進(jìn)展[16]。miR-548a-3p通過抑制轉(zhuǎn)錄因子SIX1抑制糖酵解基因PGK1、LDHA的表達(dá)，從而抑制糖酵解和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[17]。miR-155可通過兩種方式促進(jìn)糖酵解：通過靶向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3直接促進(jìn)HK2的轉(zhuǎn)錄；或通過靶向CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β抑制miR-143的表達(dá)，促進(jìn)HK2的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響乳腺癌細(xì)胞的增殖[1]。miR-210-3p通過調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)因子-1α和p53的下游基因，促進(jìn)葡萄糖攝取及乳酸生成，促進(jìn)三陰性乳腺癌的有氧糖酵解，提高細(xì)胞集落形成能力，降低細(xì)胞凋亡，其可能成為新的抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)[18]。miR-378通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1β（peroxisome?proliferator-activated?receptor?gamma?oactivator-1β，PGC-1β）/雌激素相關(guān)受體（estrogen-related?receptor?γ，ERRγ）途徑引起乳腺癌細(xì)胞的代謝重排；抑制miR-378表達(dá)可使其由有氧糖酵解轉(zhuǎn)化為氧化磷酸，起到抗乳腺癌作用[19]。miR-4731-5p通過調(diào)節(jié)PAICS依賴性黏著斑激酶磷酸化影響乳腺癌細(xì)胞的糖酵解，抑制細(xì)胞遷移和侵襲[20]。miR-181a-5p通過N-myc下游調(diào)節(jié)基因2誘導(dǎo)磷酸酶及張力蛋白同源物/蛋白激酶B信號(hào)通路的激活，增強(qiáng)糖酵解，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，提示miR-181a-5p可能為乳腺癌治療提供新的思路[21]。

2??miRNA通過調(diào)控糖酵解代謝逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥、增加治療敏感性

越來越多的證據(jù)表明，miRNA是逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥、增加治療敏感性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。miR-152通過抑制β-連環(huán)素和PKM2，影響糖酵解代謝，提高乳腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的治療敏感度，將miR-152與紫杉醇聯(lián)用為克服乳腺癌對(duì)紫杉醇耐藥提供一種新的治療策略[22]。miR-124通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3/低氧誘導(dǎo)因子-1信號(hào)通路作用于糖酵解代謝，影響乳腺癌對(duì)表柔比星的抗性[23]。miR-186-3p通過靶向表皮調(diào)節(jié)素調(diào)節(jié)他莫昔芬耐藥乳腺癌細(xì)胞的葡萄糖消耗、乳酸及ATP生成，影響有氧糖酵解逆轉(zhuǎn)耐藥，有望作為乳腺癌內(nèi)分泌耐藥治療的一種新干預(yù)策略[24]。miR-23b-3p通過靶向BTB結(jié)構(gòu)域蛋白1在他莫昔芬耐藥細(xì)胞中調(diào)節(jié)有氧糖酵解，逆轉(zhuǎn)他莫昔芬耐藥[25]。miRNA在放療過程中也有一定的作用，干擾或過表達(dá)上述miRNA可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的耐受性，增加放療敏感度。miR-125b可靶向抑制HK2表達(dá)，通過調(diào)控糖酵解，改善乳腺癌細(xì)胞的放療敏感度，發(fā)揮放療增敏作用[26]。

3??miRNA在乳腺癌糖酵解代謝治療中的應(yīng)用

環(huán)狀RNA含有miRNA結(jié)合位點(diǎn)，具有miRNA海綿作用，可間接調(diào)控miRNA下游靶基因的表達(dá)。環(huán)狀RNA?circPDCD11通過海綿化miR-432-5p促進(jìn)LDHA表達(dá)，加速三陰性乳腺癌細(xì)胞葡萄糖攝取、乳酸和ATP生成，提高細(xì)胞外酸化率，沉默circPDCD11可抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[27]。研究證實(shí)，環(huán)狀RNA?circRIF20/miR-487a/低氧誘導(dǎo)因子-1α/HK2軸在乳腺癌進(jìn)展和瓦爾堡效應(yīng)中起重要作用[28]。此外，腫瘤微環(huán)境通過調(diào)控miRNA影響乳腺癌糖酵解，對(duì)乳腺癌惡性進(jìn)展亦有重要意義。微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞可直接釋放帶有長(zhǎng)鏈非編碼RNA?SNHG3等因子的外泌體作用于乳腺癌細(xì)胞，下調(diào)miR-330-5p表達(dá)，促使糖酵解關(guān)鍵酶丙酮酸激酶增加，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞增殖[29]。而腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的小細(xì)胞外囊泡則可通過miR-7641/低氧誘導(dǎo)因子-1α促進(jìn)乳腺癌糖酵解[30]。在腫瘤微環(huán)境中，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、γ干擾素及腫瘤壞死因子-α等促炎細(xì)胞因子通過miR-155翻譯后發(fā)揮調(diào)控作用，上調(diào)乳腺癌細(xì)胞糖酵解活性，影響乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖[23]。改造腫瘤微環(huán)境，進(jìn)一步探索腫瘤微環(huán)境與miRNA的相互作用，對(duì)乳腺癌糖酵解機(jī)制及乳腺癌診療有潛在價(jià)值。

miRNA作為糖酵解代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子逐漸被認(rèn)可，不少研究開始嘗試尋找外源性物質(zhì)，將miRNA作為研究靶點(diǎn)，干擾乳腺癌糖酵解，從而抑制乳腺癌進(jìn)展。其中，有不少是從天然植物中提取的有效抗腫瘤藥物。龐文靜等[31]將奇果菌素作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)其可顯著提高乳腺癌細(xì)胞中miR-4429的表達(dá)水平，降低乳腺癌細(xì)胞葡萄糖消耗量與乳酸生成量，降低PKM2、HK2蛋白水平，抑制乳腺癌細(xì)胞糖酵解、細(xì)胞增殖及克隆形成；反之，抑制miR-4429表達(dá)可消除奇果菌素對(duì)乳腺癌細(xì)胞糖酵解、細(xì)胞增殖的影響，提示奇果菌素可通過調(diào)控miR-4429表達(dá)而發(fā)揮抗乳腺癌作用。吳沙沙等[32]則指出，氧化苦參堿可提高乳腺癌細(xì)胞中miR-122的表達(dá)，顯著提高細(xì)胞G0/G1期比例，同時(shí)降低細(xì)胞活力，顯著抑制其侵襲能力和克隆形成能力，葡萄糖的消耗及乳酸生成減少，PKM等蛋白表達(dá)水平顯著降低，提示氧化苦參堿通過提高miRNA-122改善乳腺癌細(xì)胞代謝重編程，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。在168例Ⅰ～ⅢC期三陰性乳腺癌術(shù)后患者中觀察到，中藥復(fù)方圣和散通過上調(diào)miR-34a表達(dá)，抑制LDHA表達(dá)和糖酵解，重塑三陰性乳腺癌能量代謝，降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高患者的遠(yuǎn)期生存率[33]。黃芪甲苷通過抑制hsa_circ_0001982-miR-206/miR-613軸抑制乳腺癌細(xì)胞糖酵解，逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥[34]。

4??小結(jié)與展望

乳腺癌較高的發(fā)病率及病死率嚴(yán)重威脅女性健康。盡管治療手段多樣，但抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和耐藥性等問題嚴(yán)重影響治療效果。能量代謝異常作為乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)，受到學(xué)者越來越多的關(guān)注，有望成為乳腺癌治療的新突破點(diǎn)。然而，代謝的復(fù)雜性使得靶向糖酵解途徑的治療策略任重道遠(yuǎn)。miRNA在乳腺癌糖酵解代謝過程中發(fā)揮重要作用，其調(diào)控機(jī)制精細(xì)高效，圍繞miRNA進(jìn)行基因?qū)用娴难芯浚⑴c能量代謝網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，在抗乳腺癌治療中很有前景，值得進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] JIANG?S，?ZHANG?L?F，?ZHANG?H?W，?et?al．A?novel?miR-155/miR-143?cascade?controls?glycolysis?by?regulating?hexokinase?2?in?breast?cancer?cells[J].?EMBO?J，?2012，?31（8）：?1985–1998.

[2] 張海濤，?張宇新.?MiR-148a通過靶向調(diào)節(jié)己糖激酶2基因抑制乳腺癌細(xì)胞糖酵解和細(xì)胞增殖能力[J].?生物技術(shù)進(jìn)展，?2020，?10（2）：?176–184.

[3] 王元斌，?趙亞新，?楊麗君，?等.?MiR-9靶向己糖激酶2對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的影響[J].?中華內(nèi)分泌外科雜志，?2020，?14（1）：?52–55.

[4] XIAO?X，?HUANG?X，?YE?F，?et?al.?The?miR-34a-LDHA?axis?regulates?glucose?metabolism?and?tumor?growth?in?breast?cancer[J].?Sci?Rep，?2016，?6：?21735.

[5] LI?L，?KANG?L，?ZHAO?W，?et?al.?MiR-30a-5p?suppresses?breast?tumor?growth?and?metastasis?through?inhibition?of?LDHA-mediated?Warburg?effect[J].?Cancer?Lett，?2017，?400：?89–98.

[6] 王敬，?邢惠海，?徐書方，?等.?MiR-145靶向Glut1調(diào)節(jié)Akt通路對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖和遷移的影響[J].?腫瘤學(xué)雜志，?2020，?26（5）：?418–423.

[7] CHEN?B，?TANG?H，?LIU?X，?et?al.?MiR-22?as?a?prognostic?factor?targets?glucose?transporter?protein?type?1?in?breast?cancer[J].?Cancer?Lett，?2015，?356（2?Pt?B）：?410–417.

[8] HE?Y，?DENG?F，?ZHAO?S，?et?al.?Analysis?of?miRNA-mRNA?network?reveals?miR-140-5p?as?a?suppressor?of?breast?cancer?glycolysis?via?targeting?GLUT1[J].?Epigenomics，?2019，?11（9）：?1021–1036.

[9] 張亞珍，?何貴省，?吳曉明，?等.?MiR-103a-3p在乳腺癌組織和血清中的表達(dá)及通過下調(diào)PDK4抑制乳腺癌細(xì)胞的有氧糖酵解及增殖[J].?中國腫瘤生物治療雜志，?2018，?25（5）：?490–496.

[10] 宋燁瓊.?MicroRNA-338-3p在調(diào)控乳腺癌細(xì)胞糖代謝中的功能及機(jī)制研究[D].?北京：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院，?2017.

[11] FONG?M?Y，?ZHOU?W，?LIU?L，?et?al.?Breast-cancer-secreted?miR-122?reprograms?glucose?metabolism?in?premetastatic?niche?to?promote?metastasis[J].?Nat?Cell?Biol，?2015，?17（2）：?183–194.

[12] 冉芳.?MiR-1224-3p通過靶向PGM5調(diào)控乳腺癌細(xì)胞有氧糖酵解及其增殖和遷移[D].?貴陽：?貴州大學(xué)，?2020.

[13] EASTLACK?S?C，?DONG?S，?IVAN?C，?et?al.?Suppression?of?PDHX?by?microRNA-27b?deregulates?cell?metabolism?and?promotes?growth?in?breast?cancer[J].?Mol?Cancer，?2018，?17（1）：?100.

[14] 張方，?張淑艷，?高雅琪，?等.?MiR-598靶向FGFR2對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖、凋亡及糖代謝的調(diào)控作用[J].?中國免疫學(xué)雜志，?2021，?37（17）：?2109–2114.

[15] 楊月，?陳龍，?方婷，?等.?MiR-200c通過靶向細(xì)胞能量代謝和多種信號(hào)通路調(diào)控三陰性乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為[J].?中國腫瘤生物治療雜志，?2020，?27（1）：?9–18.

[16] 李楠.?MiR-21-5p/Tiam1調(diào)控乳腺癌演進(jìn)的機(jī)制研究[D].?延吉：?延邊大學(xué)，?2019.

[17] 李玲.?SIX1在糖酵解中的功能及其機(jī)制[D].?北京：?軍事科學(xué)院，?2018.

[18] DU?Y，?WEI?N，?MA?R，?et?al.?A?miR-210-3p?regulon?that?controls?the?Warburg?effect?by?modulating?HIF-1α?and?p53?activity?in?triple-negative?breast?cancer[J].?Cell?Death?Dis，?2020，?11（9）：?731.

[19] EICHNER?L?J，?PERRY?M?C，?DUFOUR?C?R，?et?al.?MiR-378??mediates?metabolic?shift?in?breast?cancer?cells?via?the?PGC-1β/ERRγ?transcriptional?pathway[J].?Cell?Metab，?2010，?12（4）：?352–361.

[20] LANG?L，?TAO?J，?YANG?C，?et?al.?Tumor?suppressive?role?of?microRNA-4731-5p?in?breast?cancer?through?reduction?of?PAICS-induced?FAK?phosphorylation[J].?Cell?Death?Discov，?2022，?8（1）：?154.

[21] ZHAI?Z，?MU?T，?ZHAO?L，?et?al.?MiR-181a-5p?facilitates?proliferation，?invasion，?and?glycolysis?of?breast?cancer?through?NDRG2-mediated?activation?of?PTEN/AKT?pathway[J].?Bioengineered，?2022，?13（1）：?83–95.

[22] WEN?Y?Y，?LIU?W?T，?SUN?H?R，?et?al．IGF-1-mediated?PKM2/β-catenin/miR-152?regulatory?circuit?in?breast?cancer[J].?Sci?Rep，?2017，?7（1）：?15897.

[23] 劉聰.?乳腺癌干細(xì)胞多索魯比素耐藥及糖代謝異常的相關(guān)機(jī)制研究[D].?長(zhǎng)春：?吉林大學(xué)，?2020.

[24] 靳倩妮.?MiR-186-3p靶向EREG調(diào)節(jié)糖代謝影響乳腺癌他莫昔芬耐藥[D].?重慶：?重慶醫(yī)科大學(xué)，?2019.