陳曦 許葉 王埮

[摘要]?鈣敏感受體（calcium?sensing?receptor，CaSR）最早發(fā)現(xiàn)于甲狀旁腺，主要通過(guò)調(diào)節(jié)甲狀旁腺素的分泌參與全身Ca2+穩(wěn)態(tài)的調(diào)控。在神經(jīng)系統(tǒng)的早期發(fā)育中，CaSR在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的分化、成人神經(jīng)系統(tǒng)突觸的傳遞中均起關(guān)鍵作用。研究顯示，CaSR抑制劑可有效對(duì)抗阿爾茨海默病和腦缺血缺氧的病理過(guò)程；CaSR的正向調(diào)節(jié)作用是治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的潛在方法。CaSR調(diào)節(jié)劑可作為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥。本文綜述CaSR在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展，為后續(xù)進(jìn)一步探討CaSR是否可作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的新靶點(diǎn)奠定理論基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞]?鈣敏感受體；神經(jīng)系統(tǒng)疾??；炎癥小體；離子通道

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R741.02????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.025

1??鈣敏感受體

1.1??鈣敏感受體的結(jié)構(gòu)

鈣敏感受體（calcium?sensing?receptor，CaSR）屬于G蛋白偶聯(lián)受體。人CaSR基因位于3號(hào)染色體，由1078個(gè)氨基酸殘基組成。CaSR主要表達(dá)于甲狀旁腺主細(xì)胞，通過(guò)調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素（parathyroid?hormone，PTH）的分泌，在感知細(xì)胞外Ca2+水平變化和維持Ca2+穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用[1]。血中Ca2+水平的增加可激活CaSR，抑制PTH的分泌。PTH通過(guò)促進(jìn)腎和骨中Ca2+的吸收，將Ca2+水平恢復(fù)至正常生理水平，并負(fù)向調(diào)節(jié)甲狀旁腺細(xì)胞PTH的分泌[1]。CaSR通過(guò)Gi/o蛋白介導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶抑制環(huán)腺苷酸（cyclic?adenylic?acid，cAMP）的細(xì)胞內(nèi)合成及PTH的釋放。研究表明，Ca2+在骨基質(zhì)礦化、神經(jīng)肌肉功能、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、激素的合成和分泌等多種生物學(xué)功能中發(fā)揮重要作用[2]。

1.2??神經(jīng)系統(tǒng)中CaSR的表達(dá)及其作用

1995年，研究人員首次報(bào)道CaSR表達(dá)于大腦中，并從大鼠紋狀體互補(bǔ)DNA文庫(kù)中克隆CaSR。研究證實(shí)，CaSR存在于下丘腦、紋狀體、海馬、小腦和腦干等多個(gè)腦區(qū)，參與調(diào)控多項(xiàng)生理功能。發(fā)育大鼠和成年大鼠的大腦和脊髓中可檢測(cè)到CaSR，其分布隨髓鞘的生成和少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟逐漸增多[3]。在幼年大鼠海馬中，CaSR的表達(dá)與個(gè)體發(fā)育過(guò)程長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)一致，表明其在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用[4]。穹窿下神經(jīng)元中CaSR的表達(dá)最高，這些神經(jīng)元投射到視上核和丘腦室旁核，參與調(diào)節(jié)加壓素分泌和神經(jīng)元活動(dòng)[5]。

CaSR在神經(jīng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用。研究表明，Ca2+水平升高或CaSR激動(dòng)劑可激活晚期小鼠胎兒交感神經(jīng)中的CaSR，促進(jìn)軸突生長(zhǎng)；而CaSR缺陷小鼠則表現(xiàn)為軸突生長(zhǎng)障礙[6]。CaSR在小鼠出生后樹(shù)突化中亦起重要作用，對(duì)海馬錐體神經(jīng)元樹(shù)突的形態(tài)和復(fù)雜度有顯著影響。海馬錐體神經(jīng)元突觸活動(dòng)變化和局部Ca2+水平的改變可激活CaSR，從而使樹(shù)突結(jié)構(gòu)重塑，此過(guò)程在學(xué)習(xí)和記憶活動(dòng)中至關(guān)重要[5]。

1.3??CaSR對(duì)離子通道的調(diào)控

突觸信息傳遞、突觸可塑性和神經(jīng)元興奮性調(diào)控均有賴(lài)于對(duì)細(xì)胞內(nèi)、外Ca2+水平的精細(xì)調(diào)控。研究顯示當(dāng)突觸活動(dòng)增加時(shí)，突觸間隙Ca2+減少，CaSR活性下降，電壓依賴(lài)性非選擇性陽(yáng)離子通道激活引起神經(jīng)元興奮性增高[7]。CaSR對(duì)神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)作用已在新皮質(zhì)神經(jīng)元電活動(dòng)記錄中得到證實(shí)[7]。

鈉離子滲漏通道是控制神經(jīng)元興奮性的關(guān)鍵通道。當(dāng)細(xì)胞外Ca2+減少時(shí)，鈉離子滲漏通道被激活，海馬神經(jīng)元的興奮性增加[8]。此過(guò)程依賴(lài)于CaSR及其偶聯(lián)的G蛋白信號(hào)通路。神經(jīng)元對(duì)細(xì)胞外Ca2+水平急速變化的快速適應(yīng)與CaSR和離子通道之間的有效調(diào)控密切相關(guān)。

除上述離子通道外，CaSR還參與其他離子通道活動(dòng)的調(diào)控。CaSR在三叉神經(jīng)節(jié)、感覺(jué)軸突和牙髓中均有表達(dá)。提高細(xì)胞外Ca2+水平或應(yīng)用鈣模擬化合物NPSR-467可顯著增加牙髓的血流量。而特異性的BKCa通道阻斷劑可阻斷上述作用，CaSR激動(dòng)劑可激活CaSR相關(guān)離子通道，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞超極化，血管擴(kuò)張。然而，神經(jīng)元CaSR和平滑肌K+通道之間的這種“對(duì)話(huà)”（受體和通道不在同一個(gè)細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用）同樣也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其對(duì)細(xì)胞外Ca2+水平依賴(lài)性神經(jīng)元興奮性的調(diào)控是十分必要的[7-8]。

1.4??CaSR對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)控

神經(jīng)炎癥是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要病理基礎(chǔ)，與神經(jīng)元死亡、神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展等密切相關(guān)。抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)可保護(hù)神經(jīng)元，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展和預(yù)后產(chǎn)生積極影響。CaSR是核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白（nucleotide-binding?oligomerization?domain-like?receptor?protein?3，NLRP3）炎癥小體生成的重要上游因子，其可通過(guò)磷脂酶C／三磷酸肌醇信號(hào)通路促進(jìn)胞內(nèi)鈣動(dòng)員，激活NLRP3炎癥小體的組裝，促進(jìn)促炎因子的釋放，在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中扮演重要角色。NLRP3炎癥小體是核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族成員之一[9]。CaSR通過(guò)磷脂酶C催化三磷酸肌醇受體誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，胞質(zhì)Ca2+水平升高促進(jìn)NLRP3炎癥小體的組裝。cAMP可直接與NLRP3炎癥小體結(jié)合以抑制其組裝。CaSR的激活可使細(xì)胞內(nèi)cAMP減少，從而促進(jìn)NLRP3炎癥小體的組裝。NLRP3炎癥小體由NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白、胱天蛋白酶11（caspase-11）組成[10-11]。caspase-1通過(guò)裂解非活性白細(xì)胞介素（interleukin，IL）1β和IL-18的前體異構(gòu)體形成有活性的IL-1β和IL-18[12-13]；這些炎癥因子的激活促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展。在生理?xiàng)l件下，NLRP3炎癥小體可促進(jìn)損傷細(xì)胞的清除和損傷組織的修復(fù)，從而促進(jìn)組織再生；同時(shí)，其還能維持體內(nèi)促炎因子和抑炎因子平衡[14]。在病理?xiàng)l件下，炎癥小體的異常激活可導(dǎo)致多種自身免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如結(jié)腸炎、代謝綜合征、多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變等[15]。

2??CaSR在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機(jī)制

維持Ca2+穩(wěn)態(tài)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理過(guò)程十分重要，Ca2+穩(wěn)態(tài)的破壞可導(dǎo)致神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育、突觸信息傳遞等出現(xiàn)異常[16-17]。神經(jīng)元內(nèi)外Ca2+水平異?？蓪?dǎo)致神經(jīng)元上CaSR及其下游信號(hào)通路異常。

2.1??CaSR與阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋlzheimers?disease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，其病理特征主要表現(xiàn)為β淀粉樣蛋白（amyloid?β-protein，Aβ）42細(xì)胞外積聚、神經(jīng)纖維纏結(jié)形成及Tau蛋白過(guò)度表達(dá)，且伴有膠質(zhì)細(xì)胞的激活和神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致患者的記憶喪失和認(rèn)知功能衰退[9]。

研究表明，淀粉樣蛋白可重塑神經(jīng)元Ca2+相關(guān)信號(hào)通路，是AD的主要病因，而CaSR參與AD的發(fā)病過(guò)程。在應(yīng)用外源性Aβ處理人星形膠質(zhì)細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，CaSR抑制劑NPS2143可驅(qū)動(dòng)淀粉樣前體蛋白和α-分泌酶的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)[18]；α-分泌酶可對(duì)淀粉樣前體蛋白進(jìn)行非淀粉樣蛋白分解，這一過(guò)程并不形成Aβ，可抑制由外源性Aβ驅(qū)動(dòng)的內(nèi)源性Aβ42的積聚和分泌[19]。阻斷Aβ/CaSR可抑制AD患者腦內(nèi)Aβ的積聚[20]。此外，CaSR在Tau蛋白磷酸化中也發(fā)揮重要作用。外源性Aβ可增加磷酸化Tau蛋白低聚物的形成，并通過(guò)外泌體釋放至細(xì)胞外。CaSR抑制劑NPS2143可抑制外源性Aβ對(duì)磷酸化Tau蛋白的影響，提示CaSR抑制劑在Tau蛋白磷酸化中發(fā)揮預(yù)防作用[21]。

2.2??CaSR與癲癇

癲癇由多種因素引起腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電所致，具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性、刻板性等特點(diǎn)。全球每年約240萬(wàn)人被診斷為癲癇[22]。研究證實(shí)，癲癇的發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)系統(tǒng)抑制性網(wǎng)絡(luò)-興奮性網(wǎng)絡(luò)平衡失調(diào)有關(guān)，但具體機(jī)制仍不明確[23]。CaSR可能與抑制性神經(jīng)元興奮性異常有關(guān)。細(xì)胞外Ca2+在CaSR調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞外Ca2+水平波動(dòng)是神經(jīng)元持續(xù)活動(dòng)的結(jié)果，亦是大腦中重要信息的承載信號(hào)[24]。CaSR可將細(xì)胞外Ca2+水平的變化與其下游特定細(xì)胞內(nèi)信號(hào)反應(yīng)相偶合。在培養(yǎng)的小鼠海馬神經(jīng)元中，CaSR激動(dòng)劑可激活非選擇性陽(yáng)離子通道，Ca2+可通過(guò)離子通道進(jìn)入細(xì)胞，引起神經(jīng)元去極化[25]；且CaSR激動(dòng)劑可激活Ca2+激活的K+通道，參與神經(jīng)元復(fù)極化過(guò)程[26]。上述研究提示，調(diào)控CaSR可通過(guò)激活相關(guān)通道參與神經(jīng)元興奮性的調(diào)控，是癲癇發(fā)病的重要機(jī)制之一[27]。

2.3??CaSR與腦組織缺血缺氧

血流中斷會(huì)導(dǎo)致腦組織神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)缺氧和代謝異常，引起神經(jīng)元內(nèi)環(huán)境紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)元功能異常甚至壞死。研究顯示，大鼠腦短暫局灶性缺血后，CaSR表達(dá)上調(diào)；缺血再灌注6h后，CaSR優(yōu)先在缺血區(qū)神經(jīng)元表達(dá)；再灌注3～14d后，位于大腦邊緣區(qū)的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中CaSR過(guò)表達(dá)[28]。上述研究提示，CaSR參與缺血誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)。在短暫性全腦缺血HippCaSR-/-模型小鼠中，與野生型小鼠相比，轉(zhuǎn)基因小鼠海馬CA1、CA3和DG區(qū)的神經(jīng)元存活率更高；此外，腦室內(nèi)注射CaSR拮抗劑可有效保護(hù)野生型小鼠的海馬神經(jīng)元免受缺血誘導(dǎo)的損傷[28]。抑制CaSR是增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)的關(guān)鍵途徑，CaSR可加速缺氧導(dǎo)致的病理性損傷。大鼠海馬神經(jīng)元在經(jīng)歷缺氧/復(fù)氧后，神經(jīng)元數(shù)量和細(xì)胞存活率顯著降低；應(yīng)用CaSR激動(dòng)劑處理大鼠后，神經(jīng)元數(shù)量和細(xì)胞存活率進(jìn)一步降低；而CaSR拮抗劑NPS2390可逆轉(zhuǎn)缺氧/復(fù)氧介導(dǎo)的病理?yè)p傷[29]。上述過(guò)程與胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)通路的過(guò)度磷酸化有關(guān)。與缺血損傷類(lèi)似，缺氧同樣可導(dǎo)致神經(jīng)元CaSR表達(dá)上調(diào)，研究顯示神經(jīng)元缺氧刺激可激活CaSR介導(dǎo)的磷脂酶C通路，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+動(dòng)員增加[29]。CaSR可激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和磷脂酶C信號(hào)通路，加速神經(jīng)細(xì)胞的死亡，進(jìn)一步加重缺血、缺氧對(duì)腦組織的影響。

2.4??CaSR與神經(jīng)母細(xì)胞瘤

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是小兒顱外最常見(jiàn)的惡性腫瘤，占兒童腫瘤的7%～10%。CaSR在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生中起抑制作用。CaSR的激活導(dǎo)致神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制、分化得以誘導(dǎo)[30]。研究表明，在未分化的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，CaSR表達(dá)降低，而用維甲酸誘導(dǎo)分化時(shí)CaSR表達(dá)顯著增加。在侵襲性神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，CaSR基因的啟動(dòng)子會(huì)發(fā)生甲基化和組蛋白修飾。將全長(zhǎng)的CaSR相關(guān)RNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染至神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中可有效降低神經(jīng)母細(xì)胞瘤的侵襲能力，并激活由胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2通路誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。因此，CaSR可通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化或通過(guò)磷酸化胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞生長(zhǎng)[31]。

3??小結(jié)與展望

CaSR廣泛分布于人體的各個(gè)組織和器官中，其在神經(jīng)系統(tǒng)的生理、病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。CaSR可通過(guò)多種機(jī)制參與神經(jīng)系統(tǒng)的生理作用和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，有望成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其并發(fā)癥的有效靶點(diǎn)。但在病理狀態(tài)下，CaSR的調(diào)控機(jī)制十分復(fù)雜，其應(yīng)用于臨床仍任重道遠(yuǎn)。相信隨著對(duì)CaSR在神經(jīng)系統(tǒng)疾病過(guò)程中調(diào)控機(jī)制研究的不斷深入，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療將會(huì)迎來(lái)新的機(jī)遇。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–23）

（修回日期：2024–01–16）

Informatics?and?Health征稿啟事

Informatics?and?Health（《信息學(xué)與健康》）是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院主辦，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所與科愛(ài)公司合作編輯出版，旨在反映醫(yī)學(xué)衛(wèi)生健康領(lǐng)域與信息科學(xué)技術(shù)相關(guān)的前沿學(xué)術(shù)研究進(jìn)展的英文期刊（ISSN：2949-9534），本刊由中國(guó)工程院院士、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院院校長(zhǎng)王辰教授擔(dān)任主編，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所所長(zhǎng)劉輝研究員擔(dān)任執(zhí)行主編。

期刊將持續(xù)組織聚焦前沿的研究專(zhuān)題，誠(chéng)邀國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家學(xué)者共同參與選題策劃、開(kāi)設(shè)相關(guān)研究專(zhuān)題和賜稿，編委會(huì)和編輯部將竭誠(chéng)為您做好同行評(píng)議、編輯出版、成果推介等工作。期刊收稿范圍包括但不限于以下研究領(lǐng)域的內(nèi)容：健康研究中的創(chuàng)新性信息學(xué)方法、臨床前期基礎(chǔ)科學(xué)研究中的數(shù)字化轉(zhuǎn)型、臨床決策支持和衛(wèi)生保健應(yīng)用中的多源信息分析、公共健康與環(huán)境健康中的信息學(xué)實(shí)踐、科學(xué)智能在衛(wèi)生保健領(lǐng)域的應(yīng)用、人口健康與信息學(xué)相關(guān)的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)決定因素。

本刊的收稿類(lèi)型以原創(chuàng)性研究論文和綜述文章為主，所有收稿將經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的同行評(píng)議后決定是否錄用，錄用后即安排單篇上線(xiàn)（online?first），2024—2025年免收文章出版費(fèi)。投稿系統(tǒng)地址：www.editorialmanager.com/infoh/default2.aspx，電子郵箱：info_health@imicams.ac.cn，inforhealth@163.com，聯(lián)系電話(huà)：010-52328735。