董碧菁 王莉 劉治坤

[摘要]?目的?基于肝細(xì)胞癌（hepatocellular?carcinoma，HCC）患者的術(shù)前資料建立微血管侵犯（microvascular?invasion，MVI）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型。方法?回顧性分析2000年1月至2021年12月于杭州市第一人民醫(yī)院行肝切除術(shù)的1153例HCC患者的臨床資料。采用隨機(jī)抽樣的方法以3∶1的比例將樣本分為建模組（n=864）和驗(yàn)證組（n=289）。建模組采用Logistic回歸分析模型探討MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并據(jù)此建立預(yù)測(cè)模型。繪制受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）和校正曲線評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)模型的預(yù)測(cè)能力和性能。結(jié)果?建模組患者M(jìn)VI的發(fā)生率為24.1%（208/864）。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）>160ng/ml、總腫瘤體積（total?tumor?volume，TTV）>30cm3均是患者發(fā)生MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。建立的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型總分6分，0～1分為低危，2～3分為中危，4～6分為高危。該模型預(yù)測(cè)建模組患者發(fā)生MVI的曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）為0.714，驗(yàn)證組AUC為0.731。校準(zhǔn)圖顯示該預(yù)測(cè)模型性能良好。結(jié)論?基于TTV和AFP建立的HCC患者M(jìn)VI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型簡單、易用，有利于術(shù)前選擇治療決策和醫(yī)患溝通。

[關(guān)鍵詞]?肝細(xì)胞癌；微血管侵犯；風(fēng)險(xiǎn)模型；甲胎蛋白；總腫瘤體積

[中圖分類號(hào)]?R735.7??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.010

Construction?of?a?microvascular?invasion?risk?scoring?model?for?hepatocellular?carcinoma?based?on?preoperative?data

DONG?Bijing1，?WANG?Li2，?LIU?Zhikun2

1.Forth?Clinical?Medical?College，?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Hangzhou?310053，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Hepatobiliary?Surgery，?Hangzhou?First?Peoples?Hospital，?Hangzhou?311199，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?Microvascular?invasion?（MVI）?risk?scoring?model?was?established?based?on?the?preoperative?data?of?hepatocellular?carcinoma?（HCC）?patients.?Methods?The?clinical?data?of?1153?HCC?patients?who?underwent?hepatectomy?in?Hangzhou?First?Peoples?Hospital?from?January?2000?to?December?2021?were?retrospectively?analyzed.?Random?sampling?method?was?used?to?divide?the?samples?into?modeling?group?（n=864）?and?verification?group?（n=289）?at?a?ratio?of?3：1.?The?modeling?group?used?Logistic?regression?analysis?model?to?explore?the?independent?risk?factors?of?MVI?and?established?a?prediction?model?accordingly.?Receiver?operating?characteristic?（ROC）?curve?and?correction?curve?were?drawn?to?evaluate?the?predictive?ability?and?performance?of?the?risk?model.?Results?The?incidence?of?MVI?was?24.1%?（208/864）?in?modeling?group.?Multivariate?Logistic?regression?analysis?showed?that?alpha-fetoprotein?（AFP）>160ng/ml?and?total?tumor?volume?（TTV）>30cm3?were?independent?risk?factors?for?MVI?（P<0.05）.?The?total?score?of?risk?scoring?model?was?6?points，?0-1?was?classified?as?low?risk，?2-3?was?classified?as?medium?risk，?and?4-6?was?classified?as?high?risk.?The?model?predicted?that?the?area?under?the?curve?（AUC）?of?MVI?was?0.714?in?modeling?group?and?0.731?in?verification?group.?The?calibration?diagram?showed?that?the?prediction?model?had?good?performance.?Conclusion?The?MVI?risk?prediction?model?for?HCC?patients?based?on?TTV?and?AFP?is?simple?and?easy?to?use，?which?is?conducive?to?preoperative?treatment?decision-making?and?doctor-patient?communication.

[Key?words]?Hepatocellular?carcinoma;?Microvascular?invasion;?Risk?model;?Alpha-fetoprotein;?Total?tumor?volume

肝細(xì)胞癌（hepatocellular?carcinoma，HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球約80萬人死于肝癌[1]。肝切除是可切除HCC的主要根治方法，但術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)58.4%～100%[2]。研究顯示，微血管侵犯（microvascular?invasion，MVI）是HCC肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)和不良生存結(jié)局的危險(xiǎn)因素之一[2-3]。但MVI需通過病理學(xué)檢查才能證實(shí)，在術(shù)前無法用于評(píng)估結(jié)局并輔助臨床決策。因此，術(shù)前預(yù)測(cè)MVI對(duì)評(píng)估結(jié)局、醫(yī)患溝通并共同制訂醫(yī)療決策具有重要意義。既往有研究者使用術(shù)前的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)資料建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型預(yù)測(cè)MVI，但并未取得突破性進(jìn)展，仍存在較多爭議[3-8]。本研究旨在回顧性分析接受肝切除術(shù)的HCC患者的術(shù)前臨床資料，建立HCC的MVI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，以期為術(shù)前進(jìn)行預(yù)后判斷提供數(shù)據(jù)支持。

1??資料與方法

1.1??研究對(duì)象

回顧性分析2000年1月至2021年12月于杭州市第一人民醫(yī)院肝膽外科住院并行肝切除術(shù)的1153例HCC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理組織學(xué)報(bào)告符合HCC病理特征[9]；②年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②有射頻消融、術(shù)前肝動(dòng)脈化療栓塞或放療等治療史；③切緣陽性；④病理報(bào)告證實(shí)的大血管侵犯；⑤TNM分期為Ⅵ期；⑥病歷資料不完整。采用隨機(jī)抽樣的方法以3∶1的比例將樣本分為建模組（n=864）和驗(yàn)證組（n=289）。本研究經(jīng)杭州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2022-04-03L）。

1.2??數(shù)據(jù)采集

收集患者的人口學(xué)和臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括年齡、性別、術(shù)前CT、實(shí)驗(yàn)室檢查、手術(shù)特征、病理學(xué)特征等。根據(jù)術(shù)前CT明確腫瘤數(shù)量并測(cè)量各腫瘤最大徑計(jì)算總腫瘤體積（total?tumor?volume，TTV）。TTV的分類臨界值參考文獻(xiàn)[10]，甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）的分類臨界值參考文獻(xiàn)[8]。MVI診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：影像學(xué)或術(shù)中標(biāo)本解剖均未發(fā)現(xiàn)肉眼血管內(nèi)癌栓，但顯微鏡下可見血管腔內(nèi)的癌細(xì)胞巢團(tuán)且周邊有明確的血管內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)繞。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-Whitney?U檢驗(yàn)；分類變量以頻數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析模型分析MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)多因素Logistic回歸結(jié)果，參考Sullivan等[11]的邏輯評(píng)分法，以最小的β為基準(zhǔn)，計(jì)算得出各影響因素的賦值分?jǐn)?shù)（βx/βmin并四舍五入取整數(shù)），根據(jù)各參數(shù)的賦值分?jǐn)?shù)形成預(yù)測(cè)模型。繪制受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線），采用曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）和校正曲線評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)模型的預(yù)測(cè)能力和性能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??兩組患者的一般資料比較

兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2??建模組患者發(fā)生MVI的危險(xiǎn)因素

單因素分析結(jié)果顯示高AFP（>160ng/mL）、高TTV（>30cm3）和多發(fā)性腫瘤（≥3個(gè)）均是患者發(fā)生MVI的可疑風(fēng)險(xiǎn)因素（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，AFP>160ng/ml、TTV>30cm3均是患者發(fā)生MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表2。

2.3??MVI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的構(gòu)建

根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，以最小的β為基準(zhǔn)，得出各參數(shù)的賦分，見表3。模型總分6分，在0～6分的每個(gè)評(píng)分中，MVI的發(fā)生率分別為13.0%、16.1%、27.8%、46.8%、62.1%、56.3%和64.0%。按照MVI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，模型評(píng)分0～1分為低危，2～3分為中危，4～6分為高危，見表4。

2.4??MVI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的驗(yàn)證

使用建立的模型預(yù)測(cè)建模組和驗(yàn)證組患者的MVI并繪制ROC曲線，建模組AUC為0.714，驗(yàn)證組AUC為0.731，說明模型具有較高的識(shí)別率，見圖1。校準(zhǔn)圖顯示預(yù)測(cè)模型性能良好，平均絕對(duì)誤差較低，為0.023。該模型在中危的情況下，可略低估發(fā)生率，見圖2。

3??討論

MVI是HCC行肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)公認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)因素。但診斷MVI的金標(biāo)準(zhǔn)仍是手術(shù)切除后的組織病理學(xué)檢查。術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)MVI對(duì)臨床決策和醫(yī)患溝通具有重要價(jià)值。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)TTV和AFP水平是MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可用于構(gòu)建有效的MVI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型。

既往研究證實(shí)腫瘤直徑與MVI的發(fā)生率呈正相關(guān)[7]。腫瘤體積越大，腫瘤血管直徑越大，腫瘤供血越豐富。充足的供血可提供足夠的營養(yǎng)以供腫瘤生長，并改變免疫微環(huán)境，加速腫瘤的惡性進(jìn)程，是實(shí)體腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的病理基礎(chǔ)和必要條件[12]。但既往研究或選擇單個(gè)腫瘤的病例，或以多個(gè)腫瘤中最大腫瘤直徑作為考察指標(biāo)，忽略多發(fā)性腫瘤對(duì)結(jié)局的影響[5，13]。另外，腫瘤一般為形狀不規(guī)則病灶，相同直徑的腫瘤在體積上可能差異很大[14]。TTV是腫瘤大小和腫瘤數(shù)量的組合，可更全面地反映腫瘤負(fù)荷，是肝切除或肝移植后HCC復(fù)發(fā)的強(qiáng)預(yù)后因素[3]。本研究依據(jù)既往研究結(jié)果[8，10]對(duì)TTV進(jìn)行半定量分類，既方便臨床操作，又減少因二分類變量造成的信息損失。AFP是廣泛使用的肝癌標(biāo)志物之一。高水平AFP提示肝癌惡性程度高及侵襲性強(qiáng)。腫瘤的侵襲性越強(qiáng)，發(fā)生MVI的概率越大[4]。有研究認(rèn)為AFP>400ng/ml可獨(dú)立預(yù)測(cè)MVI[15]。Zhang等[6]報(bào)道HCC患者血清AFP≥232.3ng/ml是MVI的危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)隨著AFP水平的升高，MVI風(fēng)險(xiǎn)亦逐漸上升。在HCC患者中，AFP水平與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，AFP的變化可反映腫瘤負(fù)荷的變化[16]。因此腫瘤體積和AFP聯(lián)合應(yīng)用理論上可提高M(jìn)VI的預(yù)測(cè)效能[17]。本研究建立的模型預(yù)測(cè)HCC患者發(fā)生MVI的AUC>0.71，具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。校準(zhǔn)圖結(jié)果顯示該模型的預(yù)測(cè)性能良好，絕對(duì)誤差較低。

術(shù)前預(yù)測(cè)MVI可優(yōu)化HCC的治療方案。劉馳等[18]發(fā)現(xiàn)MVI陽性同時(shí)切緣較窄增加HCC肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)MVI患者應(yīng)選擇中寬切緣。對(duì)MVI高?；颊撸我浦矐?yīng)優(yōu)于肝切除術(shù)，以清除可能的肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移[19]。MVI風(fēng)險(xiǎn)可納入肝移植的擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)，用于術(shù)前評(píng)價(jià)肝移植的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。

本研究為回顧性研究，部分腫瘤較小的低風(fēng)險(xiǎn)患者因腫瘤大小數(shù)據(jù)缺失而未能納入研究，這可能帶來選擇偏倚。另外，本研究只對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，該模型尚需要外部驗(yàn)證來檢驗(yàn)其對(duì)不同人群的適用性。

綜上，基于TTV和AFP建立的HCC患者術(shù)前預(yù)測(cè)MVI風(fēng)險(xiǎn)模型具有簡單、易用的特點(diǎn)，有利于術(shù)前選擇治療決策和醫(yī)患溝通。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–02–14）

（修回日期：2024–01–06）