杜軻鋒 邵亞麗

作者單位：462000 河南省漯河市中心醫(yī)院

原發(fā)性小肝癌是中國(guó)發(fā)病率和病死率較高的惡性腫瘤之一,手術(shù)治療是原發(fā)性小肝癌的首選治療方式,其中超聲介入微波消融術(shù)憑借操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、安全性高、可重復(fù)操作等優(yōu)點(diǎn),受到臨床廣泛應(yīng)用[1]。但受到超聲造影等影像學(xué)檢查中各種因素干擾,致使對(duì)小肝癌的病灶定位和評(píng)估產(chǎn)生差異,導(dǎo)致對(duì)腫瘤病灶滅活存在不徹底情況[2]。同時(shí),部分原發(fā)性小肝癌辦法的微小病灶影像學(xué)檢查中未被顯示,導(dǎo)致治療效果不佳,復(fù)發(fā)率較高,需要多次消融,威脅身體健康的同時(shí),加重家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。研究發(fā)現(xiàn),靶向藥物治療可有效提高機(jī)體抗腫瘤能力,降低腫瘤復(fù)發(fā)率,其中侖伐替尼在中晚期原發(fā)性肝癌的治療中表現(xiàn)出較好的治療效果,很大程度上延長(zhǎng)中晚期肝癌患者的生存期[4]?；诖?本研究探討超聲介入微波消融術(shù)聯(lián)合侖伐替尼治療原發(fā)性小肝癌的臨床療效,具示如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),前瞻性納入2019年3月至2022年3月醫(yī)院收治原發(fā)性小肝癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)病理活檢確診,且經(jīng)超聲檢查顯示單個(gè)癌結(jié)節(jié)最大直徑≤3 cm、癌結(jié)節(jié)數(shù)目≤3個(gè),且其最大直徑總和<3 cm;②肝功能Child-Pugh分級(jí)A/B級(jí);③患者及家屬知情并簽署知情同意書;④初次確診并未接受其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在手術(shù)禁忌;②合并嚴(yán)重心、肺、腎功能不全;③合并其他器官惡性腫瘤;④合并精神障礙;⑤近期有手術(shù)史;⑥嚴(yán)重肝功能損害,存在頑固性腹水。

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)共納入醫(yī)院原發(fā)性小肝癌患者88例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,各44例。觀察組中男性29例,女性15例;年齡45～77歲,平均(61.95±8.21)歲;Child-Pugh分級(jí):A級(jí)27例,B級(jí)17例。對(duì)照組中男性27例,女性17例;年齡46～78歲,平均(62.45±8.47)歲;Child-Pugh分級(jí):A級(jí)25例,B級(jí)19例。兩組患者一般情況比較(P>0.05),具有可對(duì)比性。

1.2 方法

對(duì)照組予以超聲介入微波消融術(shù)治療:患者術(shù)前肌肉注射鹽酸異丙嗪(西南藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H50020140,規(guī)格:2 ml:50 mg)25 mg和鹽酸哌替啶(東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H21023058,規(guī)格:1 ml:50 mg)25 mg,取平臥位,采用邁瑞Resona7s彩色多普勒超聲診斷儀行彩超檢查,探頭為凸陣探頭,頻率設(shè)置為1～8 MHz,根據(jù)超聲圖像確定病灶精準(zhǔn)位置,使用南京康友公司生產(chǎn)的型號(hào)為KY-2000型微波治療儀進(jìn)行微波消融治療,頻率設(shè)置為2450 MHz,功率55 w,使用規(guī)格為2.0×200 mm的微波消融針,選取合適的穿刺點(diǎn)和穿刺角度,常規(guī)消毒鋪巾,使用利多卡因局部麻醉,使用多導(dǎo)極對(duì)腫瘤部位穿刺,溫度設(shè)置90 ℃～100 ℃,對(duì)患者病灶進(jìn)行消融,每次持續(xù)消融時(shí)間根據(jù)患者病灶大小決定,通常情況下在10～15 min,腫瘤直徑<2 cm時(shí)進(jìn)行單點(diǎn)次消融,腫瘤直徑在2～3 cm則進(jìn)行多次消融,總消融次數(shù)≤5次,消融范圍盡可能超過(guò)腫瘤邊界0.5 cm。術(shù)后給予常規(guī)抗感染、維持電解質(zhì)平衡、護(hù)肝等基礎(chǔ)治療。

觀察組在上述基礎(chǔ)上予以侖伐替尼靶向治療:患者行超聲介入微波消融術(shù)治療7 d后,開(kāi)始進(jìn)行靶向治療,侖伐替尼(Eisai Europe Limited,進(jìn)口藥品注冊(cè)號(hào):H20180052,規(guī)格:4 mg/粒)口服,體重≥60 kg,12 mg/次,1次/d;體重<60 kg,8 mg/次,1次/d,注意每日固定時(shí)間服用,可與食物同服,可整粒吞服,也可將其與一勺蘋果汁或湯匙水混合,形成混懸劑,膠囊需在液體中停留10 min,攪拌至溶解膠囊殼,然后吞服。如患者有遺漏且無(wú)法在12 h內(nèi)服用,可跳過(guò)此次漏服劑量,直接于常規(guī)服用時(shí)間進(jìn)行下一次服藥,切忌不可一次服用兩倍劑量,連續(xù)服用8周?；颊呷绯霈F(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或無(wú)法耐受,根據(jù)醫(yī)囑進(jìn)行調(diào)整用藥用量或者停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效。所有患者隨訪1年,并每2～3個(gè)月返院行超聲、超聲造影、CT等影像檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查,根據(jù)影像檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果評(píng)價(jià)患者短期治療效果及復(fù)發(fā)情況。參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)估術(shù)后9周療效:完全消除:行CT或MRI掃描,或超聲造影檢查消融病灶未見(jiàn)強(qiáng)化,提示腫瘤完全壞死;不完全消除:行CT或MRI掃描,或超聲造影檢查,消融病灶內(nèi)動(dòng)脈期局部有強(qiáng)化,提示有腫瘤殘留。復(fù)發(fā)情況:若血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)異常升高,超聲造影顯示肝內(nèi)有新發(fā)病灶且與原病灶緊鄰,則定義為腫瘤復(fù)發(fā)。對(duì)于局部復(fù)發(fā)或再發(fā)患者,根據(jù)患者具體情況選擇適合的治療方式進(jìn)行治療。②血清指標(biāo)。采集患者治療前、治療2個(gè)月后清晨空腹靜脈血,室溫靜置,3000 r/min離心10 min取上層血清,采用西門子DAVIA-2400生化分析儀檢測(cè)患者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase,ALT)及血清白蛋白(albumin,ALB)水平,試劑盒選用上海復(fù)星長(zhǎng)征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司生產(chǎn)的ALB試劑盒,采用美國(guó)BECKMAN COULTER公司DxⅠ800自動(dòng)發(fā)光分析儀和配套試劑檢測(cè)AFP水平。③不良反應(yīng)。觀察組用藥期間的不良反應(yīng)情況,包括納差、發(fā)熱、惡心、高血壓、腹瀉、蛋白尿等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對(duì)比

觀察組術(shù)后9周臨床療效與對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組隨訪12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率[2.27%(1/44)]低于對(duì)照組[27.27%(12/44)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 臨床療效對(duì)比(例,%)

2.2 肝功能及AFP水平對(duì)比

治療前兩組肝功能指標(biāo)(AST、ALT、ALB)及血清AFP水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組AST、ALT、AFP水平低于對(duì)照組,ALB水平高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 肝功能及AFP水平對(duì)比

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組用藥期間發(fā)生納差2例,高血壓1例,腹瀉1例,蛋白尿1例,總發(fā)生率為11.36%(5/44)。經(jīng)臨床干預(yù),均好轉(zhuǎn)。

3 討論

近年來(lái),超聲介導(dǎo)微波消融術(shù)在針對(duì)肝功能代償差或?qū)κ中g(shù)切除不耐受的小肝癌患者治療中取得較好進(jìn)展,其可促使腫瘤病灶達(dá)到完全性壞死,且對(duì)肝功能損傷較小,但術(shù)后仍易有腫瘤細(xì)胞殘留,進(jìn)而導(dǎo)致小肝癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[7]。而侖伐替尼是通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的激酶活性,抑制腫瘤血管生成,控制腫瘤生長(zhǎng),進(jìn)而達(dá)到控制疾病進(jìn)展的靶向藥物。艾寧等[8]研究發(fā)現(xiàn),侖伐替尼聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)治療中晚期肝癌中療效顯著,故本研究通過(guò)聯(lián)合超聲介導(dǎo)的微波消融術(shù)和侖伐替尼靶向治療,觀察其對(duì)原發(fā)性小肝癌的治療效果。

本研究結(jié)果顯示,兩組術(shù)后9周臨床療效比較無(wú)差異,但觀察組12個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組。說(shuō)明單純超聲介入微波消融術(shù)與其聯(lián)合侖伐替尼治療原發(fā)性小肝癌的短期治療效果相當(dāng),但聯(lián)合治療可有效降低患者復(fù)發(fā)率。分析原因在于,超聲介導(dǎo)下微波消融術(shù)是經(jīng)超聲實(shí)時(shí)影像確定腫瘤病灶,將微波消融針準(zhǔn)確插入病灶中央,利用高頻電磁波促使病灶內(nèi)的極性分子高速運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生摩擦,通過(guò)摩擦生熱提高局部溫度,促使腫瘤組織中的蛋白質(zhì)分子受熱凝固壞死,從而達(dá)到消滅腫瘤的目的[9]。同時(shí),超聲介入微波消融術(shù)后造成腫瘤組織缺血缺氧,進(jìn)而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮因子表達(dá)上調(diào),促使殘留的腫瘤組織新生血管的生成,進(jìn)而導(dǎo)致術(shù)后原發(fā)性小肝癌的復(fù)發(fā)[10]。因此,在治療早期,原發(fā)性小肝癌患者病灶完全消除效果明顯,但長(zhǎng)期療效不佳,易發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)。侖伐替尼可抑制激酶,通過(guò)控制血管生長(zhǎng)因子控制,刺激腫瘤的微環(huán)境,誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞,進(jìn)而促進(jìn)抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1的抗腫瘤活性;同時(shí),研究發(fā)現(xiàn),侖伐替尼可有效抑制肝癌細(xì)胞中的Wnt信號(hào)通路活性,并且誘導(dǎo)GADD45B表達(dá);通過(guò)多靶點(diǎn)抑制肝癌細(xì)胞增殖與分化,最終達(dá)到抗肝癌腫瘤細(xì)胞作用[11-12]。

本研究中,治療后觀察組AST、ALT水平低于對(duì)照組,ALB高于對(duì)照組,表明相較于單純超聲介入微波消融術(shù)治療,聯(lián)合治療可降低對(duì)患者肝功能損傷,與李冰等[13]研究結(jié)果基本一致。分析原因在于,超聲介導(dǎo)的微波消融術(shù)雖然屬于微創(chuàng)治療,但在術(shù)中功率較高,或者消融時(shí)間過(guò)長(zhǎng),都會(huì)對(duì)肝臟組織造成一定損傷,進(jìn)而對(duì)肝功能具有一定損害,造成肝功能指標(biāo)異常升高。而侖伐替尼雖然有一定肝臟毒性,患者治療期間也會(huì)出現(xiàn)ALT、AST等指標(biāo)升高情況。但其同時(shí)可抑制肝癌細(xì)胞增殖與分化,緩解肝功能惡化,降低對(duì)肝功能的損傷;且可提高免疫應(yīng)答能力,平衡機(jī)體免疫系統(tǒng),對(duì)肝功能治療的有效性大于肝臟毒性,進(jìn)而達(dá)到改善患者肝功能作用[14]。

AFP是反應(yīng)肝癌患者疾病進(jìn)展或嚴(yán)重程度的一種甲胎蛋白糖蛋白,其在肝癌患者病發(fā)或復(fù)發(fā)中呈高度表達(dá),有較高的敏感性和特異性。本研究中,觀察組治療后AFP水平明顯低于對(duì)照組,表明聯(lián)合治療可以明顯降低原發(fā)性小肝癌患者腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因在于,AFP是一種免疫抑制性蛋白質(zhì),其可抑制免疫攻擊,導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降,進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖。而侖伐替尼通過(guò)調(diào)控凋亡基因轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞凋亡,活化效應(yīng)性Caspase3蛋白,破壞細(xì)胞核內(nèi)脫氧核糖核酸鏈,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤凋亡,同時(shí)抑制T細(xì)胞增殖和毒性產(chǎn)物分泌,提高機(jī)體免疫應(yīng)答能力,改善腫瘤免疫微環(huán)境,增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng),提高機(jī)體抗腫瘤作用,進(jìn)而降低原發(fā)性小肝癌患者機(jī)體AFP水平[15]。

同時(shí),本研究觀察觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)現(xiàn)用藥期間不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.36%,但癥狀均較輕,經(jīng)干預(yù)后均好轉(zhuǎn),提示了聯(lián)合治療并不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)的發(fā)生,安全性尚可。侖伐替尼目前常見(jiàn)的臨床不良反應(yīng)為高血壓、腹瀉、蛋白尿等,經(jīng)過(guò)對(duì)癥藥物控制或者調(diào)整侖伐替尼用量,可明顯緩解患者不良反應(yīng)[16]。

綜上所述,相較于單純超聲介入微波消融術(shù)治療,其與侖伐替尼聯(lián)合治療原發(fā)性小肝癌的短期療效相當(dāng),但聯(lián)合治療可改善患者肝功能損傷,明顯降低患者腫瘤復(fù)發(fā)率。但本研究隨訪時(shí)間較短,納入樣本量少,后續(xù)還需擴(kuò)大樣本量,對(duì)其遠(yuǎn)期療效和安全性還有待深入研究。