管勤朝　和倩　朱高灃　肖榆冰　高云光

【摘要】 左室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction，LVNC）是一種以心室壁內(nèi)粗大肌小梁和深陷小梁隱窩為特征的罕見遺傳性心肌病，具體病因及發(fā)病機制尚不明確。本文主要對LVNC的流行病學(xué)、病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診療及預(yù)后進行綜述，以期更好指導(dǎo)LVNC的臨床診療。

【關(guān)鍵詞】 左室心肌致密化不全 心肌病 診斷 治療

[Abstract] Left ventricular noncompaction is a rare hereditary cardiomyopathy characterized by thick trabeculae and deep recessed trabeculae in the ventricular wall. The etiology and pathogenesis of LVNC remains unclear. This article reviews the epidemiology， etiology， pathogenesis， clinical manifestations， diagnosis， treatment and prognosis of LVNC with a view to better guiding the clinical diagnosis and treatment of LVNC.

[Key words] Left ventricular noncompaction Myocardial disease Diagnosis Treatment

左室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction，LVNC）是一種罕見的遺傳性先天性心肌病，其病理特征表現(xiàn)為心室壁內(nèi)粗大的肌小梁和與心腔交通且不與心外膜冠狀動脈系統(tǒng)相通的小梁隱窩[1]，主要累及左心室心尖區(qū)，少數(shù)也可累計右心室，表現(xiàn)為雙心室病變或孤立右室病變[2-5]，此病臨床表現(xiàn)多樣，從無任何癥狀到出現(xiàn)進行性心功能不全、心臟傳導(dǎo)異常、快速心律失常及血栓栓塞甚至發(fā)生心源性猝死，其中惡性心律失常和心源性猝死占該病的2%～5%[6]。1926年Grant首次描述了該病呈“海綿狀心肌”[3]，1932年Bellet和Gouley對1例患有主動脈閉鎖和冠狀動脈-室瘺新生兒尸檢時，首次描述了心室肌呈胚胎竇狀隙殘留的特點[7]，1975年Dusek等[8]首次從病理上描述了嬰兒出生后持續(xù)存在的海綿狀心肌，1984年文獻[9]首次對其進行超聲心動圖描述，即以心室壁內(nèi)層網(wǎng)狀肌小梁及深陷的隱窩為病理特征。1990年Chin等[10]首次將該病命名為LVNC。2006年美國心臟病協(xié)會將其正式列為原發(fā)性遺傳性心肌病[11]，之后，歐洲心臟病協(xié)會把它界定為未分類的家族性心肌病[12-13]。盡管LVNC已引起臨床工作者及科研人員的關(guān)注，但目前仍對其尚缺乏較系統(tǒng)性認(rèn)識。

1 流行病學(xué)

目前，由于不同超聲心動圖（ultrasonic cardiogram，UCG）技術(shù)、樣本選擇性偏差、影像學(xué)圖像的質(zhì)量以及對過渡小梁的定義和心肌發(fā)育認(rèn)知程度等方面的差異，其流行病學(xué)資料尚不全面。普通成人和兒童UCG大樣本篩查中，估計LVNC患病率為0.02%～0.14%[14]，心力衰竭患者中LVNC患病率高達3%～4%，心肌病患者中LVNC發(fā)病率更高[14-15]。目前認(rèn)為LVNC具有家族遺傳性，可發(fā)生在任何年齡段，其確診的平均年齡在45歲左右，男性發(fā)病率高于女性[3，15]。

2 病因與發(fā)病機制

分子遺傳學(xué)表明LVNC具有顯著遺傳性，LVNC與線粒體疾?。╩tDNA、nDNA突變）、Barth綜合征（G4.5、TAZ突變）、肥厚型心肌病（MYH7、ACTC突變）、強直性肌營養(yǎng)不良（DMPK突變）、肌萎縮癥（DTNA突變）有關(guān)，更罕見的是，LVNC與DMD、SCNA5、MYBPC3、FNLA1、PTPN11、LMNA、ZNF9、AMPD1、PMP22、TNNT2、fibrillin2、SHP2、MMACHC、LMX1B、HCCS或NR0B1基因的突變有關(guān)[16]。其他先天性心臟畸形也在LVNC患者中發(fā)現(xiàn)，如Ebstein畸形、Charcot-Marie-Tooth綜合征、Melnick-Needles綜合征等[3，17-18]。最近研究報道人肌球蛋白重鏈7（MYH7）基因突變是導(dǎo)致LVNC家族致病的重要因素[19]。大量研究表明，LVNC通常與左心室擴張和功能障礙有關(guān)，但其具體發(fā)病機制尚未完全闡明，多考慮遺傳原因?qū)е屡咛グl(fā)育過程中心肌致密化停滯[20]。Li等[21]研究發(fā)現(xiàn)LVNC心肌組織中SORBS2過度表達會導(dǎo)致其出現(xiàn)心力衰竭，這也對今后制定靶向治療策略以延緩LVNC患者心臟重塑和心力衰竭進展具有重要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)PRDM16是一種富含致密心肌的轉(zhuǎn)錄因子，可激活致密心肌基因，同時抑制左心室致密心肌中的小梁心肌基因，結(jié)果表明致密心肌細胞正常規(guī)格的破壞可能在LVNC的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用[22]。

3 臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.1 臨床表現(xiàn)

臨床上LVNC常以進行性心功能不全、心律失常及血栓栓塞為主要表現(xiàn)，約50%患者首發(fā)癥狀與心力衰竭有關(guān)，25%患者會發(fā)生心房顫動，高達50%患者發(fā)生快速室性心律失常，其發(fā)生心律失常的電生理機制尚不完全清楚，可能與以下原因有關(guān)：（1）心內(nèi)膜和/或其心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)育不良；（2）病變部位肌束及其分支連接并不整齊，導(dǎo)致心肌組織結(jié)構(gòu)破壞；（3）心室壁內(nèi)粗大的肌小梁使心內(nèi)膜下膠原纖維組織增生形成瘢痕，導(dǎo)致心肌慢性缺血；（4）深部的心肌內(nèi)陷，浦肯野纖維系統(tǒng)更深層地進入心肌，使其延遲去極化和不均勻復(fù)極；（5）局部冠狀動脈灌注減低引起組織損傷，從而引起心肌電生理紊亂[23-25]。一項LVNC患者的持續(xù)心律失常監(jiān)測顯示，31%的患者有明顯的心律失常，如房性心動過速、非持續(xù)性室性心動過速、心房顫動[26]。研究表明心電圖中碎裂QRS波群對于LVNC患者發(fā)生心律失常事件和心源性猝死的危險分層有重要價值，因此也有助于識別最需要植入ICD的患者[27]。

3.2 診斷

LVNC的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查，如UCG、聲學(xué)造影、心臟CT及心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMRI）等用于輔助診斷。UCG具有便捷、經(jīng)濟、敏感性高、無輻射等優(yōu)點，是臨床診斷LVNC的重要影像學(xué)方法[28]。臨床應(yīng)用最廣泛、敏感度最好的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)是由Jenni等人提出：（1）排除其他心臟畸形；（2）心臟存在兩層典型結(jié)構(gòu)，即較厚的非致密化內(nèi)層和較薄的致密化外層；（3）與心室腔相交通的深陷隱窩而不與冠狀動脈相通；（4）非致密化心肌厚度/致密化心肌厚度（non-compacated myocardium/compacated myocardium，NC/C）>2.0[3]。既往CMRI對LVNC的診斷主要參考由Jenni等提出超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)，然而，在臨床診療實踐中發(fā)現(xiàn)，這一標(biāo)準(zhǔn)存在過度診斷趨勢，因此Petersen等提出：在左室長軸位舒張末期NC/C>2.3，其診斷敏感度和特異度分別為83%和99%，這也是臨床上認(rèn)可度最高的CMRI診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。CMRI輔助診斷LVNC的另一種方法是左室心肌小梁質(zhì)量超過左心室總質(zhì)量的20%，其診斷敏感度和特異度分別為91.6%和86.5%，但是此種方法可重復(fù)性較差，且尚無心臟病理學(xué)結(jié)果驗證[3]。Grothoff等[29]提出了CMRI的定量診斷標(biāo)準(zhǔn)：①左室心肌小梁質(zhì)量超過左心室總質(zhì)量的25%；②非致密心肌質(zhì)量>15 g/m2。另外，CMRI更能清晰顯示心尖部且延遲強化可顯示心肌瘢痕，其檢查不受聲窗條件和操作者經(jīng)驗限制等獨特優(yōu)勢，這也成為UCG檢查的有效補救方法[30]。Sidhu等[31]提出以CMRI在左室長軸位舒張末期NC/C>2.3作為CT診斷LVNC臨界值，其診斷LNVC敏感度和特異度分別為88%和97%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為78%和99%。聲學(xué)造影是另一種超聲檢查方法，它能更加清晰顯示心內(nèi)膜邊緣、評估室壁運動、探測血栓、記錄超聲傳輸不良患者多普勒增強信號，從而更精確區(qū)分非致密層和致密層心肌，為聲窗顯示不佳患者的診斷提供了更好的方法[32]。

3.3 鑒別診斷

3.3.1 擴張型心肌病 擴張型心肌病（dilated eardiomyopathy，DCM）是一種以心室擴大、心肌收縮功能降低為特征的心肌病[33]，其左心房內(nèi)徑基本正常，UCG可見DCM室壁均勻變薄，心內(nèi)膜光滑且缺乏深陷的肌小梁間隙，而LVNC心內(nèi)膜面有多數(shù)突出的肌小梁及典型深陷小梁隱窩，UCG有利于兩者的鑒別診斷。

3.3.2 肥厚心肌病 肥厚型心肌?。╬ertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種以心室非對稱性肥厚為特征的遺傳性心肌病，主要表現(xiàn)為左室壁增厚、左室充盈受阻和舒張期順應(yīng)性降低[34]，UCG可見HCM心室肌小梁粗大，但無深陷的肌小梁隱窩，CMRI可顯示心肌肥厚的位置和范圍，利用影像學(xué)檢查及基因檢查有助于兩者鑒別。

3.3.3 缺血性心肌病 缺血性心肌?。╥schaemic cardiomyopathy，ICM）是由于冠狀動脈疾病引起的心肌變性、壞死和纖維化，并導(dǎo)致嚴(yán)重左室功能障礙的一種心肌病[35]。UCG可見ICM缺血區(qū)心肌運動異常，但無突出的肌小梁，冠狀動脈造影、冠狀動脈CTA可見ICM冠狀動脈存在狹窄病變。

4 治療

目前尚無針對LVNC的特殊治療方法，其管理和治療重點是改善癥狀、預(yù)防并發(fā)癥。目前建議僅對有收縮功能減退、射血分?jǐn)?shù)<40%、有血栓栓塞和房顫病史患者使用抗凝劑[3]。對于無心腔內(nèi)血栓證據(jù)或無房顫LVNC患者，建議使用CHADS2/CHADS2-VASc評分進行血栓栓塞風(fēng)險評估，就其抗凝風(fēng)險和益處后，再決定是否抗凝治療[36]。在收縮和或舒張功能不全情況下，對有癥狀的心力衰竭患者應(yīng)在指南指導(dǎo)進行治療[37]。對于LVEF≤35%且心功能Ⅱ、Ⅲ級（NHYA分級）的心衰患者需植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）作為一級預(yù)防[3]。對于有持續(xù)性室性心動過速、室顫和心臟驟停病史患者需要植入ICD作為二級預(yù)防[3]。另有高危因素，如24 h動態(tài)心電圖觀察到非持續(xù)性室性心動過速、有心源性猝死家族史或曾出現(xiàn)不明原因暈厥的患者也推薦植入ICD[3]。對于室性早搏、室上性早搏、室上速、房顫等患者，可使用導(dǎo)管消融進行治療[38]。對于心力衰竭、收縮功能降低和心臟傳導(dǎo)異常的患者，建議行心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT），CRT可增強其心肌泵功能，糾正心肌-電機械不同步現(xiàn)象，恢復(fù)心肌同步性收縮，增加舒張期充盈時間，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，有效改善患者心衰癥狀；而對于心臟結(jié)構(gòu)和功能嚴(yán)重惡化的患者，則應(yīng)考慮行心臟移植術(shù)或植入左心室輔助裝置[3]。LVNC預(yù)后較差，目前仍以對癥支持治療為主。前瞻性研究表明，LVNC早診斷并對合并高危因素的患者及時干預(yù)，可提高患者生活質(zhì)量、降低死亡率。

5 預(yù)后

相關(guān)研究指出，影響LVNC患者預(yù)后因素包括發(fā)病年齡、左房內(nèi)徑（LAD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心功能Ⅲ、Ⅳ級（NHYA分級）、NT-proBNP等因素。楊澤光[39]研究發(fā)現(xiàn)心功能Ⅲ、Ⅳ級（NHYA分級）、NT-proBNP水平升高、LVEF降低、LVDD增大可能導(dǎo)致LVNC患者不良預(yù)后，BMI增加可能改善其預(yù)后；患者年齡、性別構(gòu)成，合并有冠心病、高血壓、糖尿病、延遲釓增強成像（late gadolinium enhancement，LGE）、腎功能損傷很可能均與LVNC的預(yù)后不相關(guān)，仍有待進一步研究。對合并室性心律失常、心功能Ⅲ、Ⅳ級（NHYA分級）、左室增大、較高的NC/C、較多的NC節(jié)段及LGE（+）時可能出現(xiàn)較差的預(yù)后[14]，另外左房內(nèi)徑（LAD）和血肌酐水平是LVNC患者預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)[40]。

6 展望

目前，我們對LVNC的認(rèn)識十分有限，也沒有針對此病的特異性治療手段，因此早期診斷、早期預(yù)防或?qū)σ延邪Y狀及時干預(yù)就顯得十分重要。鑒于LVNC是可遺傳的且在一定程度上呈現(xiàn)家族聚集性的特點，建議對高危一級親屬進行篩檢；明確存在基因突變LVNC患者建議靶向測序一級親屬。同時，積極尋找改善LVNC診斷和預(yù)后的生物標(biāo)記物以及對LVNC基因?qū)用娴难芯咳匀皇强蒲泄ぷ髡咚媾R的挑戰(zhàn)。

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