丁申奧 張亞迪 王常海 杜梓臻 杜志欣 劉岳軒 梁綠圓

［1.河南中醫(yī)藥大學醫(yī)學院，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院（仲景學院），河南 鄭州 450000；3.河南中醫(yī)藥大學兒科醫(yī)學院，河南 鄭州 450000］

不孕癥發(fā)病率正在持續(xù)上升，人類輔助生殖技術(shù)（Assisted reproductive technology，ART）可以解決一些問題，但臨床妊娠率仍較低。不孕患者胚胎著床失敗主要由于胚胎本身的發(fā)育問題與子宮內(nèi)膜容受性（Endometrial receptivity，ER）的功能障礙。研究［1］表示，ER 因素占ART 失敗原因的2/3。ER 是指子宮內(nèi)膜允許胚胎定位、黏附、侵入，并使子宮內(nèi)膜腺體間質(zhì)發(fā)生相應的改變，最終使胚胎著床的能力。一般用子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜形態(tài)、子宮內(nèi)膜血流三大指標判斷ER。子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)、血流狀態(tài)，子宮容積，子宮內(nèi)膜上的細胞因子、生長因子、性激素水平等眾多因素都在影響著ER的建立［2］。ER 成為生殖領域研究熱點，且已有許多專家及學者針對如何改善ER 以促進受孕開展探索。現(xiàn)將近年來關于探索ER 的治療途徑的文獻進行了概括與總結(jié)，以期為進一步研究奠定基礎。

1 現(xiàn)代醫(yī)學

子宮內(nèi)膜發(fā)育或成熟不足是女性不孕、反復流產(chǎn)和輔助生殖技術(shù)結(jié)果不佳的主要原因。近年來，西醫(yī)學多采用口服或陰道使用雌激素，治療薄型子宮內(nèi)膜；采用低劑量阿司匹林（LDA）、低分子肝素（LMWH）、枸櫞酸西地那非等藥物，改善內(nèi)膜微循環(huán)；采用宮腔搔刮術(shù)或者活體組織檢查，進行機械性刺激；并且宮腔灌注粒細胞集落刺激因子、生長激素等治法也被廣泛應用于改善ER。

1.1 常用藥物如今輔助生殖技術(shù)中，已經(jīng)有多種西藥用于助孕，包括通過促進子宮內(nèi)膜生長、改善子宮內(nèi)膜血流等方式提高ER，以提高臨床妊娠比例。

1.1.1 促進子宮內(nèi)膜生長的藥物雌激素在卵泡期發(fā)揮其主要作用。對于薄型子宮內(nèi)膜、自身的雌激素水平低下等引起的ER 差，雌激素可以極大地改善子宮內(nèi)膜環(huán)境和厚度，促進其生長，進而使胚胎成功植入。雌激素治療還可促進患者宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)術(shù)后月經(jīng)改善、減少宮腔粘連復發(fā)，有效改善ER［3］。

1.1.2 改善子宮內(nèi)膜血流的藥物目前臨床常用于改善子宮內(nèi)膜血流的藥物有LDA、LMWH、枸櫞酸西地那非等。LDA 不僅能降低血小板活性、減少微血栓形成、改善局部血液循環(huán)，還能增加子宮和卵巢動脈的血流量，提高ER。有研究［4］發(fā)現(xiàn)，補充LDA 后，原因不明復發(fā)性流產(chǎn)（URPL）患者的子宮內(nèi)膜和子宮動脈血流的阻力顯著降低，可有效改善ER。

1.2 宮腔灌注宮腔灌注是指在無菌條件下，向?qū)m腔里灌注藥物以刺激內(nèi)膜組織，提高其容受性的一種治療方法。有研究［5］表明，宮腔鏡子宮內(nèi)膜機械性刺激（EMS）聯(lián)合富血小板血漿（PRP）宮腔灌注可作為治療薄型子宮內(nèi)膜患者的方法。徐芝慧等［6］發(fā)現(xiàn)與未在解凍胚胎移植術(shù)（FET）前接受人絨毛膜促性腺激素（HCG）的婦女相比，接受宮內(nèi)HCG 注射的子宮內(nèi)膜異位癥婦女的妊娠率、臨床妊娠率和嬰兒出生體質(zhì)量均有所改善。

1.3 子宮內(nèi)膜機械性刺激機械刺激子宮內(nèi)膜是指在胚胎移植前使用刮匙、活檢管或?qū)m腔鏡等工具對子宮內(nèi)膜進行人為損傷，從而誘導子宮內(nèi)膜在自我修復過程中發(fā)生一系列變化以改善ER 的一種方法，包括子宮內(nèi)膜活體組織檢查、子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)等。有較多學者從不同角度對機械刺激改善ER 的機制進行了研究，但至今仍未達成相對統(tǒng)一的認識。朱青娟［7］研究發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)在改善患者生殖內(nèi)分泌及ER 方面效果顯著。但也有研究［8］發(fā)現(xiàn)，胚胎移植前黃體期EMS 不能改善未選擇的亞生育人群的臨床結(jié)果，并可能導致較低的活產(chǎn)率。

1.4 其他治療方法

1.4.1 干細胞治療子宮內(nèi)膜干細胞是一種成體干細胞，有高度分化的潛能。干細胞修復ER 的可能已經(jīng)被許多國內(nèi)外學者研究證實。有研究［9］表明，脂肪干細胞（ADSCs）移植可以改善子宮內(nèi)膜損傷，作為女性宮腔粘連（IUA）的新療法。

1.4.2 物理治療女性不孕癥主要是排卵障礙及盆腔因素所致。生物電刺激脈沖可以有效改善盆腔內(nèi)微循環(huán)及其局部環(huán)境，已經(jīng)廣泛用于婦科疾病中的特發(fā)性慢性盆腔炎、痛經(jīng)等治療，并取得了良好的臨床效果。研究［10］發(fā)現(xiàn)，盆底生物電刺激干預可改善薄型子宮內(nèi)膜血液灌注，提高ER，提高薄型子宮內(nèi)膜患者冷凍胚胎移植著床率，提高血清雌二醇（E2）和孕酮（PROG）水平。

2 中醫(yī)學

ER 根據(jù)其表現(xiàn)的證型，可歸屬于中醫(yī)學“不孕癥”“滑胎”等范疇。歷代醫(yī)家將不孕癥的病因病機概括為腎虛、肝郁、氣血不足、脾運失司、寒凝血瘀等；治療則以補腎為主，兼以疏肝、健脾、活血化瘀等，多方面進行調(diào)理?，F(xiàn)代對中醫(yī)治療不孕的研究也有了許多進展。

2.1 中藥治療

2.1.1 補腎填精腎與胞宮關系密切，腎精足則腎氣足。男女腎氣充盛、天癸成熟、精壯經(jīng)調(diào)、適時和合，女子方可受孕。李新玲等［11］對80 例腎虛型不孕癥患者行對照試驗，治療組給予養(yǎng)精促孕湯，結(jié)果治療組HCG內(nèi)膜厚度與對照組相比明顯增厚，且HCG 日子宮內(nèi)膜動脈血流PI和黃體期血清E2、PROG較對照組明顯增高。

2.1.2 補腎活血《針灸甲乙經(jīng)》曰：“女子絕子，衃血在內(nèi)不下”，《醫(yī)林改錯》評價少腹逐瘀湯“種子如神”，可見歷代醫(yī)家都對活血化瘀治療不孕有一定認識。劉穎等［12］在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合應用自擬補腎活血方，結(jié)果提示補腎活血法可以明顯改善ER、提高受孕率。

2.1.3 補腎健脾“脾為后天，腎為先天”。先天之精與后天之精充足平衡，各個臟腑組織才能功能強健、精血充足，更能為胞胎提供一個營養(yǎng)充足、適宜的環(huán)境。韓長月［13］使用益腎健脾方聯(lián)合西藥及單獨西藥對照治療60例多囊卵巢綜合征不孕癥患者，結(jié)果實驗組妊娠率和子宮內(nèi)膜厚度較治療前及對照組顯著增加，ER得到有效改善。

2.1.4 補腎疏肝“女子以血為本”，女子的經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)都會耗及陰血；而肝主藏血，有“血?！敝Q，是經(jīng)血生成之源，故有“女子以肝為先天”一說。黃紫微等［14］采用疏肝補腎法對照治療105只肝郁證小鼠，結(jié)果疏肝補腎組胚胎著床數(shù)和血清E2、PROG、HCG水平都優(yōu)于模型組，且療效隨著中藥濃度的增高而提高。在臨床治療中，有許多醫(yī)家運用此法并取得了良好的效果［15］。

2.1.5 補腎調(diào)周中藥周期療法又稱中周療法，這一療法既是體現(xiàn)了中醫(yī)對人體的深刻認識，也是中西醫(yī)臨床應用的有機結(jié)合。蔡艷芳［16］采用中周療法和常規(guī)療法治療133 例排卵障礙性不孕患者，結(jié)果采用中周療法的患者臨床妊娠率和最大子宮內(nèi)膜厚度均較高。在實際不孕癥治療中，許多醫(yī)家［17］在此療法原有理論的基礎上進行改動，也都相應的取得了不錯的效果。

2.1.6 名家辨證論治中醫(yī)辨證治療靈活多變，在臨床實際中，不局限于單一的治療方法。如今有許多臨床醫(yī)師［18］將中西醫(yī)巧妙結(jié)合，先辨病后辨證，從而更加準確地確定治則治法；也有許多中醫(yī)名家［19］憑借在治療中對證變化的準確把控，及時對處方用藥進行適當?shù)恼{(diào)整。所以，在整個過程中經(jīng)常會出現(xiàn)既有補腎，又有健脾、疏肝、活血化瘀等治法，這也正是中醫(yī)整體思維、辨證論治特點的體現(xiàn)。

2.2 針灸和其他療法近年來，針灸療法被廣泛運用于輔助生殖領域，且取得了不錯效果。在臨床中，除了單純采用針灸，更多的是針灸聯(lián)合藥物共同治療；也有許多醫(yī)家使用現(xiàn)代針灸療法，如電針、腹針、熱敏灸等，最終也都獲得了良好的效果。見表1。

3 小結(jié)與展望

ART 的逐漸成熟，造福了越來越多的不孕癥患者，但效果仍不理想。良好的ER 是胚胎種植成功的關鍵，因此如何提高ER 也成為國內(nèi)外生殖醫(yī)學領域?qū)W者關注的難題。隨著研究的深入，臨床上無論中醫(yī)還是西醫(yī)均已出現(xiàn)許多治療方法用于提高ER。盡管如此，妊娠成功率仍然不高，且多數(shù)方法仍在探索階段，缺少統(tǒng)一且規(guī)范的治療方案。中西醫(yī)治療看似不同但卻有很多相通之處，中西醫(yī)合理結(jié)合可以更好改善ER，意味著ER 治療將邁向新的階段，產(chǎn)生巨大的社會效益、促進現(xiàn)代生殖醫(yī)學與中醫(yī)學的共同發(fā)展，也為患者減輕壓力和負擔。