圍術期神經認知功能障礙（perioperative neurocognitive disorders，PND）是在以往的術后譫妄（postopera-tive delirium，POD）和術后神經認知功能障礙（postoperative congnitive dysfunctiong，POCD）的基礎上，增加了術前就已經存在的認知功能障礙，囊括了POD、神經認知恢復延遲、術后神經認知障礙以及術前就存在的認知功能障礙［1］。認知功能障礙作為手術麻醉后，尤其是老年患者的常見術后并發(fā)癥，通常表現(xiàn)為患者在術后出現(xiàn)情緒焦慮、記憶受損、人格改變、精神錯亂等，不僅嚴重降低了患者術后生活質量，甚至增加了患者術后癡呆和死亡的風險［2］。體外循環(huán)（extracorporeal circulation，ECC）也稱心肺轉流（cardiopulmonary bypass，CPB），它采用一種特殊裝置將靜脈血引至體外，經過人工方法進行氣體交換輸回動脈的生命支持設施［3］。體外循環(huán)心臟手術被認為是術后神經認知功能障礙發(fā)生率最高的手術類型之一［4］。HOGUE等［5］發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)手術后卒中發(fā)生率為1%～3%，而輕微記憶力減退以及術后PND發(fā)生率高達30%～60%。因此，降低體外循環(huán)心臟手術后PND的發(fā)生率是目前心外科和麻醉領域廣泛研究的重要問題。本文就體外循環(huán)手術后PND的發(fā)生機制及防治研究進展進行總結，期望為防治體外循環(huán)手術后PND的發(fā)生提供更多研究依據(jù)。

1 PND概述

PND以術后記憶力、注意力、語言理解、思維邏輯和社交能力損傷為主要特征，常發(fā)生在70歲以上的圍術期老年患者中。PND主要用以描述術前及術后發(fā)生的譫妄及認知功能障礙兩大類臨床表現(xiàn)。PND根據(jù)其發(fā)生時間可分為以下5種：（1）術前已經存在的認知功能損害；（2）術后譫妄：即患者術后至出院前出現(xiàn)的精神功能障礙；（3）延遲神經功能恢復：即患者術后1個月內出現(xiàn)的認知功能障礙；（4）術后神經認知損害：即患者術后1個月至1年內存在的認知功能下降；（5）認知功能減退：即手術1年后首次診斷為認知功能減退［1］。PND的影響因素一直是目前研究的重中之重，以往研究發(fā)現(xiàn)高齡、術前即存在的心腦血管疾病、受教育水平低、術中和術后并發(fā)癥以及術中血流動力學變化都可能與PND的發(fā)生相關，但結論尚不明確［6］。

2 體外循環(huán)中PND的發(fā)生機制

2.1 腦血管自身調節(jié)機制

目前大部分心臟外科手術都離不開體外循環(huán)的參與，心臟手術操作復雜，雖然CPB期間可以通過調整泵流量增加心排血量，但術中炎癥因子的釋放和縮血管物質的升高等不可避免會對大腦氧供產生影響。LEI等［7］在一項隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，術中CPB時間越長，術后發(fā)生PND的風險越高。腦血流動力學紊亂尤其是動態(tài)腦自身調節(jié)（dCA）的改變有可能是CPB術后患者出現(xiàn)PND的一大病理機制［8］。dCA是腦血管進行適當?shù)哪X血管收縮和舒張來抑制腦灌注壓的急性劇烈波動，減輕對腦血流量（CBF）的影響［9］。KUMPAITIENE等［10］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，CPB術中dCA的受損與PND的發(fā)生密切相關，單個dCA受損的持續(xù)時間是術后發(fā)生PND的相關風險因素［11］，其他相關研究也驗證了這一結果。此外，相對高的腦灌注也會破壞大腦的自我調節(jié)，并可能在PND中發(fā)揮重要作用。KASPUTYT等［12］在研究中發(fā)現(xiàn)，老年患者在CPB過程中對血流速度加速較為敏感，同時，腦生物標志物膠質纖維酸性蛋白（GFAP）在相對高灌注組中術后48 h明顯升高。

2.2 膽堿能系統(tǒng)功能障礙機制

中樞膽堿能系統(tǒng)與日常學習和記憶密切相關，它可以合成和分泌神經營養(yǎng)因子，支持神經元的生長、發(fā)育和功能完整。有研究表明，中樞膽堿能神經元被mu-p75-sap預損傷的小鼠進行手術后出現(xiàn)明顯的神經認知障礙，同時，其膽堿乙酰轉移酶（ChAT）、乙酰膽堿酯酶（AChE）等中樞膽堿能生物標志物出現(xiàn)衰減，表明了中樞膽堿能神經元可促進PND的發(fā)展［13-14］。大量研究顯示，七氟醚麻醉與PND發(fā)生密切相關，其發(fā)生機制與七氟醚可以影響中樞基底前膽堿能神經元的完整性和功能性有關［15-17］。XIONG等［18］在研究中發(fā)現(xiàn)，七氟醚麻醉分組的小鼠出現(xiàn)明顯的認知功能障礙，其基底前膽堿能神經元數(shù)量也明顯減少，同時ChAT、AChE等含量明顯降低。這些研究證明PND與中樞膽堿能系統(tǒng)功能障礙有關。

2.3 神經炎癥和血腦屏障損傷機制

近期研究表明，神經炎癥特別是中樞神經系統(tǒng)的炎癥反應與PND的發(fā)生發(fā)展有顯著相關性［19-20］。LIU等［21］發(fā)現(xiàn)CPB術后2 h，大鼠出現(xiàn)明顯的認知障礙，且大鼠海馬CA3區(qū)出現(xiàn)腦血栓形成和缺氧狀態(tài)，其機制可能與神經炎癥和血腦屏障受損有關，QIN等［22］的研究也驗證了這一結果。有研究顯示，手術創(chuàng)傷使小膠質細胞增殖激活加快和神經炎癥活動增強，小膠質細胞作為常駐巨噬細胞在整個大腦中起到免疫防御作用［23］。ZHANG等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在脛骨骨折患者術后72 h，其腦源性神經營養(yǎng)因子以及三種膠質細胞標志物明顯增加。在心臟手術中，尤其在有CPB參與的手術后，小膠質細胞的激活參與術后認知損傷的炎癥級聯(lián)反應［25］。WANG等［26］也在研究中強調了炎癥在此種情況下的核心作用，證明了小膠質細胞的持續(xù)性增殖與神經認知障礙密切相關。手術創(chuàng)傷導致細胞損傷，被動釋放并激活促炎細胞因子［27］。促炎因子IL-1的轉錄促進腫瘤壞死因子α（TNFα）的表達，二者的升高可引起環(huán)氧化酶-2（COX-2）的進一步激活，導致COX-2的上調［28］。同時，外周促炎細胞因子通過上調COX-2和破壞血腦屏障的通透性進入中樞神經系統(tǒng)，引發(fā)中樞神經炎癥反應［29］。在神經炎癥和血腦屏障破壞的雙重機制下，活化的小膠質細胞激活和釋放各種促炎因子及TNF，并上調促炎細胞因子的表達，從而促進PND的發(fā)展［30］。

2.4 血液稀釋機制

血液稀釋可以改善CPB期間的微循環(huán)流量，并抵消術中低體溫導致的紅細胞黏度增加等不良影響［31］。然而，血液稀釋的同時會降低灌注壓及血液的攜氧能力，使得腦血氧減少，增加CPB術后神經功能障礙的風險［32］。CPB期間的血液稀釋是因為泵晶體和膠體原液與患者血液的混合而造成的，兩種液體混合體積加上CPB前的紅細胞壓積決定了CPB期間血液稀釋的程度。SOLIMAN等［33］在一項研究中發(fā)現(xiàn)，CPB過程中，輕度血液稀釋組輸注的紅細胞數(shù)量明顯高于中度稀釋組，且其神經功能障礙發(fā)生率明顯低于中度稀釋組，同時，輕度血液稀釋組術后神經系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯低于中度稀釋組。進行性血液稀釋可能與泵晶膠體稀釋血液紅細胞數(shù)量，導致CPB期間血液攜氧能力的下降有關，從而導致腦組織供氧減少和相關器官功能障礙。這也表明血液稀釋的嚴重程度與CPB術后出現(xiàn)神經功能障礙的風險有直接關系。

3 體外循環(huán)中PND的防治

3.1 術中rSO2監(jiān)測在CPB心臟手術中的應用

心臟外科手術后的腦損傷目前仍是常見的，尤其是合并CPB術后，33%～80%的心臟外科手術聯(lián)合CPB的患者術后會發(fā)生PND，這對患者術后生活質量會產生重大影響。COLAK等［34］在一項隨機前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，術中局部腦氧飽和度（rSO2）去飽和時間延長的患者，認知能力下降的風險增加。因此，在心臟手術，尤其是復雜性較高的心臟手術中開展局部rSO2監(jiān)測，有助于麻醉醫(yī)師及時了解腦灌注情況，優(yōu)化術中的麻醉管理，減少術后神經功能并發(fā)癥的發(fā)生，為術后的標準化干預提供了機會［35］。GOLDMAN等［36］在研究中通過提高研究組CPB期間的泵流量，維持患者術中rSO2在術前基線值附近，發(fā)現(xiàn)研究組的腦卒中發(fā)生率低于對照組，術后帶管維持時間和總住院時間較對照組縮短。TIAN等［37］研究也驗證了這一結果。郜楊等［38］通過對75例進行微創(chuàng)冠脈旁路移植術患者的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，術中進行rSO2監(jiān)測和干預能夠增加患者術后MMSE評分，降低患者術后神經系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率，改善患者術后認知功能。此外，心臟手術中進行rSO2監(jiān)測還可以指導手術操作，減少不必要的操作時間，提高手術治療效果。有研究顯示，心臟手術中進行rSO2監(jiān)測可以提示動靜脈插管對位是否正確，及時調整導管位置，避免嚴重的術后神經并發(fā)癥的發(fā)生［39-41］。

3.2 早期腦損傷標志物監(jiān)測

神經元烯醇化酶（NSE）常見于神經元及神經內分泌細胞中，是參與糖酵解途徑的烯醇化酶的一種，是生物體內糖酵解途徑的關鍵酶。血清NSE水平是腦損傷程度的診斷和預后評估指標［42］。在心臟手術尤其是CPB期間，血清NSE水平明顯升高，直至術后24 h左右恢復至術前基線水平［43］，因此，NSE可作為CPB術后PND的神經損傷生物標志物，可用于提高預警，及時進行干預［44］。S-100β蛋白存在于中樞神經系統(tǒng)和周圍神經系統(tǒng)的神經膠質細胞中，是一種酸性鈣結合蛋白，通過參與蛋白的磷酸化、細胞增殖分化和Ca2+穩(wěn)態(tài)等參與細胞內信號傳導，對認知功能有明顯影響［45］，也是目前反映腦損傷程度的特異性蛋白之一［46］。WAN等［47］在一項研究中發(fā)現(xiàn)，S-100β蛋白水平在CPB后1 h達到峰值，并在CPB結束后24 h左右恢復至術前基線水平，CPB期間及CPB術后血漿S-100β蛋白和NSE水平升高與早期PND密切相關，研究表明，血清S-100β的峰值水平能夠預測早期PND的發(fā)生。因此，血清S-100β水平可以作為中樞神經系統(tǒng)損傷的特異性、敏感性指標，對早期PND的發(fā)生進行預警和防治［48］。但NSE可在中樞神經外的其他神經內分泌細胞中表達，S-100β蛋白也不僅存在于中樞神經系統(tǒng)，周圍神經系統(tǒng)的神經膠質細胞及心肌細胞中均有表達，當這些細胞受損時，也可釋放兩種物質入血，引起血清NSE和S-100β蛋白表達水平升高。因此，NSE和S-100β蛋白的血清學水平受多種神經及細胞表達的影響，其能否準確反映CPB術后PND的發(fā)生風險仍存在爭議。

3.3 抗炎藥物的應用

目前大量研究認為，神經炎癥反應是CPB術后發(fā)生PND的最重要的病理生理機制。因此，在臨床中抗炎藥物的應用也越來越廣泛。烏司他丁、米諾環(huán)素等抗炎藥物可顯著降低炎癥因子的水平，可以在一定程度上降低術后PND的發(fā)生［49-50］。近年來，有多篇文獻報道右美托咪定對大腦有保護作用，可以在一定程度上降低心臟手術中炎癥因子CK-MB、IL-6以及TNF-α的水平，同時患者ICU停留時間也相應減少，但其對IL-10、C-反應蛋白和住院總時間等無明顯影響，其可能與右美托咪定可以抑制炎癥因子的釋放有關［51］。烏司他丁是一種抗炎藥物，它可以抑制全身炎癥反應，降低神經元的凋亡，保護機體主要器官。ZHOU等［52］研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁聯(lián)合右美托咪定比單獨使用其中任意一種的效果更佳，提示烏司他丁與右美托咪定兩種藥物在改善CPB術后PND方面有良好的協(xié)同作用。但該研究僅隨訪術后7天PND的發(fā)生率，持續(xù)時間較短，對心臟術后患者的長期隨訪及對CPB心臟手術患者遠期康復的促進作用尚不明確，因此，關于抗炎藥物對CPB心臟手術患者術后遠期恢復和PND的影響還需要進一步的研究。

3.4 麻醉藥物的影響

PND的發(fā)生率不僅與手術創(chuàng)傷密切相關，麻醉也發(fā)揮至關重要的作用。合理的麻醉誘導和管理方案有助于緩解患者腦部血氧供需平衡，保護中樞神經系統(tǒng)，降低心臟手術PND的發(fā)生率。既往有研究表明，吸入麻醉和全憑靜脈麻醉可能會對CPB心臟手術患者產生不同程度的腦保護作用［6，53］。異丙酚和七氟醚是CPB心臟手術中常用的麻醉藥物，我們在一項meta分析中發(fā)現(xiàn)，吸入麻醉組CPB術后的血清S-100β水平明顯低于靜脈麻醉組，同時，其MMSE評分也明顯高于靜脈麻醉組，這些結果表明，在改善CPB心臟手術患者的術后PND方面，吸入麻醉方案要優(yōu)于全憑靜脈麻醉［54］。然而，另一項研究顯示，吸入性麻醉藥物可誘導細胞凋亡，增加β淀粉樣蛋白的形成，在吸入麻醉組中，S-100β蛋白水平要高于靜脈麻醉組，反映吸入麻醉組患者血腦屏障功能有所下降，且靜脈麻醉組MMSE評分顯著高于吸入麻醉組［55］。兩種研究在結論方面大相徑庭，表明目前對于麻醉藥物對CPB心臟手術后PND發(fā)生率的影響研究還尚無明確結論，哪種麻醉方案可以提供更好的腦保護作用也尚不清楚。此外，兩種研究樣本量均較小，局限性相對較大，這也許是結論有所差異的原因之一。

4 小結和展望

PND作為描述患者認知功能改變的新概念和新命名，在評估時間上覆蓋了術前、術后7 d、術后1個月和術后1年，目前大部分研究主要集中于對術后早期神經認知功能障礙的評估和干預，遠期隨訪仍面臨許多困難，臨床研究難度也大大增加。以往的研究更多采用POCD和POD作為定義患者術后認知功能改變，而隨著PND概念的出現(xiàn)與推廣，未來對圍術期神經認知功能障礙的研究也許會有新的方向。

體外循環(huán)與PND的相關性目前正在被越來越多的學者研究，本文系統(tǒng)綜述了目前研究比較集中的可能影響CPB心臟手術后PND的相關病理生理機制研究進展，包括腦血管自身調節(jié)機制、膽堿能系統(tǒng)功能障礙機制、神經炎癥和血腦屏障受損機制以及血液稀釋機制等。CPB術后PND的發(fā)生目前尚無比較明確的治療方法，因此，早診斷、早預防是降低術后PND發(fā)生率的最佳方案，本文匯總了目前比較有效的兩種預警監(jiān)測指標及常用的防治藥物，也是當前防治PND發(fā)生發(fā)展的有效途徑，并且在理論與實踐方面均有較為可靠的研究驗證。相信通過不斷研究，將多種監(jiān)測技術交叉結合，相互印證，將為PND的發(fā)病機制提供更加詳盡的實驗依據(jù)，推進CPB術后PND的早期診斷與防治。

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（收稿日期：2024-09-03 修回日期：2024-10-18）

（編輯：潘明志）

基金項目：徐州醫(yī)科大學江蘇省重點實驗室開放課題（XZSYSKF2021010）

第一作者簡介：李昀樺，女，在讀碩士研究生，研究方向：圍術期腦保護。E-mail：acmddb@163.com

通信作者：盧靜。E-mail：lujing_xinlang@sina.com

［本文引用格式］李昀樺，盧靜，陳吉祥.體外循環(huán)手術PND發(fā)生機制及防治研究新進展［J］.右江醫(yī)學，2024，52（12）：1120-1125.