劉玉奇

（海陽市中醫(yī)醫(yī)院影像科，山東 煙臺，265100）

原發(fā)性肝癌為高發(fā)惡性腫瘤，其發(fā)生率在國內(nèi)惡性腫瘤中排名第四。對早期局限性肝癌，可通過外科手術(shù)切除根治，有較好效果[1]。但在臨床實(shí)際中，因原發(fā)性肝癌起病隱匿，早期無特異性癥狀，故不少患者因出現(xiàn)食欲不振、肝區(qū)疼痛等癥狀就診時(shí)，已經(jīng)進(jìn)入中晚期，失去了外科手術(shù)的機(jī)會[2-3]。目前對無法手術(shù)切除病灶的肝癌患者，臨床多采用肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療，通過向病灶局部輸入化療藥物，并對供血管進(jìn)行栓塞，使腫瘤壞死，具有操作簡單、創(chuàng)傷小等優(yōu)勢[4-5]。但該方案對供血動脈豐富、腫瘤體積較大的患者，治療效果并不理想。在腫瘤治療中，放療也屬于常用、有效方案，但因肝臟細(xì)胞對放射線具有很高的敏感性，所以常規(guī)放療很容易誘發(fā)放射性肝病及其他并發(fā)癥[6]。近年來隨著放療技術(shù)的發(fā)展，三維適形放射治療（3DCRT）在肝癌治療中也得到了較多應(yīng)用，療效確切且放射性損傷輕微，故考慮將其聯(lián)用于原發(fā)性肝癌的治療中?；诖?，本研究選擇2020 年1月—2021 年12 月海陽市中醫(yī)醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者80例，探討TACE 聯(lián)合3DCRT 的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2021 年12 月海陽市中醫(yī)醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者80 例，以隨機(jī)數(shù)表法分為采用TACE 治療的對照組（n=40）與采用TACE 聯(lián)合三維適形放射治療（3DCRT）的觀察組（n=40）。對照組男25 例，女15 例；年齡31～64 歲，平均年齡（46.35±10.22）歲；腫瘤直徑2.5～6.2 cm，平均腫瘤直徑（4.15±1.44）cm；腫瘤位置：右葉31 例，非右葉9 例。觀察組男26 例，女14 例；年齡33～65 歲，平均年齡（46.10±10.39）歲；腫瘤直徑2.4～6.3 cm，平均腫瘤直徑（4.21±1.46）cm；腫瘤位置：右葉30 例，非右葉10 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)海陽市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者對研究內(nèi)容知曉并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性肝癌診療指南中對原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②病理分期Ⅲ～Ⅳ期；③預(yù)期生存時(shí)間大于6月；④卡氏評分大于60 分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性肝癌、存在轉(zhuǎn)移灶或肝內(nèi)病灶多發(fā)；②門脈主干有癌栓或無明顯側(cè)支循環(huán)；③Child-Pugh 分級B、C 級；④心、腎嚴(yán)重?fù)p傷或肺通氣功能差；⑤精神障礙或依從性差。

1.3 方法

對照組采用TACE 治療。術(shù)中患者仰臥，常規(guī)鋪巾消毒。股動脈穿刺，穿刺方法為Seldinger 法，插管至肝總動脈，造影。分析腫瘤特征，后超選插管，到達(dá)肝固有動脈或肝左、右動脈支，灌注5-氟尿嘧啶（生產(chǎn)企業(yè)：遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051138，規(guī)格：0.5 g）750 mg、奧沙利鉑（生產(chǎn)企業(yè)：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213541，規(guī)格：20 mL:100 mg）200 mg 化療（上述藥物需加0.9%氯化鈉注射液稀釋至150～200 mL 后緩慢注入），整個(gè)注藥過程用時(shí)應(yīng)控制在15～20 min。注藥完成后，則需要進(jìn)行血管栓塞，而后造影，明確栓塞情況，滿意后撤出導(dǎo)管。撤管后對穿刺點(diǎn)加壓包扎，并固定術(shù)側(cè)肢體，維持臥床8～12 h。術(shù)后密切監(jiān)測體征，觀察是否出血以及足背動脈搏動。治療2～4 次。

觀察組則在對照組化療栓塞基礎(chǔ)上間隔1 周開始，聯(lián)合3DCRT 治療。固定體位后，使用模擬CT 機(jī)掃描，如果患者對造影劑無過敏反應(yīng)，則應(yīng)對T6～L4 進(jìn)行增強(qiáng)掃描。結(jié)合CT 掃描圖像及其他影響資料，完成靶區(qū)勾畫，注意避開重要危險(xiǎn)臟器，并確認(rèn)靶區(qū)。大體腫瘤體積為CT 顯示病灶體積。臨床腫瘤體積則在大體腫瘤體積基礎(chǔ)上外擴(kuò)1～2 cm，注意不超過肝臟邊緣。如果患者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可不進(jìn)行預(yù)防性照射。計(jì)劃靶體積在臨床腫瘤體積左右、腹背分別外擴(kuò)0.5～1.0 cm，在患者的頭腳方向，需結(jié)合透視情況擴(kuò)大1.0～1.5 cm。治療時(shí)90%等劑量線完全覆蓋計(jì)劃靶體積。治療期控制好相關(guān)器官照射限量，腎與十二指腸、胃分別小于54 Gy、40 Gy，1/3 胃小于60 Gy，脊髓應(yīng)當(dāng)小于45 Gy。如果肝臟腫瘤大于10 cm，適當(dāng)降低總照射劑量，減少其他器官照射損傷。使用6-MV 直線加速器照射，照射總劑量為50～54 Gy，常規(guī)分隔，單次照射劑量控制為2 Gy，1 次/d，5 次/周，至總劑量照射完成。

兩組治療期常規(guī)保肝，并進(jìn)行水化利尿、止吐等對癥治療，密切監(jiān)控不良反應(yīng)，積極處理。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）兩組臨床療效比較。根據(jù)改良實(shí)體腫瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估[8]，以治療8 周復(fù)查結(jié)果為準(zhǔn)。完全緩解，目標(biāo)病灶動脈期增強(qiáng)無強(qiáng)化；部分緩解，目標(biāo)病灶動脈期顯影直徑減少量大于30%；穩(wěn)定：顯影總和縮小不足30%或增加不足20%；進(jìn)展：病灶顯影總和增加大于20%或發(fā)現(xiàn)新病灶?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

（2）兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較。于治療前、治療8 周采血并分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清糖蛋白抗原199（CA199）、甲胎蛋白（AFP）、表皮生長因子（VEGF）水平。

（3）兩組免疫功能比較。于治療前后采集空腹靜脈血，以流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+水平。

（4）兩組不良反應(yīng)率比較。常見不良反應(yīng)包括發(fā)熱、上腹疼痛、肝功能受損、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，血清腫瘤標(biāo)志物、T 淋巴細(xì)胞亞群水平為計(jì)量資料，以（）表示，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；治療總有效率、不良反應(yīng)率為計(jì)數(shù)資料，以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率較對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n（%）]

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者CA199、AFP、VEGF 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

2.3 兩組患者免疫功能比較

治療前，兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組免疫功能比較（）

表3 兩組免疫功能比較（）

2.4 兩組不良反應(yīng)率比較

兩組發(fā)熱、上腹疼痛、肝功能受損、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)率比較 [n（%）]

3 討論

3.1 TACE 聯(lián)合3DCRT 能提高原發(fā)性肝癌治療效果

原發(fā)性肝癌在臨床中較為常見，不少患者就診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入中晚期，能夠進(jìn)行手術(shù)治療的患者僅有28%左右[9]。對已經(jīng)喪失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)的肝癌患者，TACE 則為首選方案，治療時(shí)化療藥物能直接到達(dá)腫瘤位置，有利于提升血藥濃度，配合阻塞相應(yīng)的供血管路，使得腫瘤因缺乏血氧供應(yīng)而縮小、壞死，進(jìn)而可抑制腫瘤的生長以及轉(zhuǎn)移[10-11]。在介入化療栓塞的基礎(chǔ)上采用放療干預(yù)，能進(jìn)一步滅殺殘存的腫瘤細(xì)胞，提高臨床療效。本研究中，觀察組總有效率較對照組高（P＜0.05），說明在TACE 治療基礎(chǔ)上采用3DCRT 治療干預(yù)能提高對肝癌的治療效果。原因在于，在單純TACE 治療中，因?yàn)楦闻K腫瘤除了動脈供血，其他靜脈也可起到供血作用，所以常規(guī)介入栓塞很難實(shí)現(xiàn)腫瘤血供的徹底阻斷[12-13]。而多次介入化療可能會造成腫瘤細(xì)胞耐藥，且部分患者一次治療后血管阻塞，難以再次進(jìn)行介入治療，故單純予TACE 治療具有一定局限性。在介入化療栓塞的基礎(chǔ)上采用放療干預(yù)，能進(jìn)一步滅殺殘存的腫瘤細(xì)胞，但肝細(xì)胞對射線敏感性高，全肝照射劑量在20～30 Gy，容易造成放射性肝病，故單純予放射治療的可行性不高[14]。而采用3DCRT 治療，其照射野形狀和腫瘤形狀基本一致，照射治療時(shí)能夠提高靶區(qū)劑量，降低周圍健康組織的照射量，可在滅殺腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，減少腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。胡欣等[15]研究中，觀察組聯(lián)合3DCRT 治療后總有效率較對照組高，也佐證了本次研究結(jié)論。

3.2 TACE 聯(lián)合3DCRT 能提高降低腫瘤標(biāo)志物水平

血清腫瘤標(biāo)志物是診斷并反映腫瘤嚴(yán)重性的重要指標(biāo)，CA199 在多種惡性腫瘤中均有高表達(dá)；AFP 則為糖蛋白，在肝細(xì)胞癌變時(shí)，其水平明顯升高；VEGF 則為促進(jìn)血管新生的細(xì)胞因子，在腫瘤侵襲于轉(zhuǎn)移中有重要作用[16]。本次研究中，治療后觀察組患者CA199、AFP、VEGF 水平低于對照組（P＜0.05），則說明該方案能改善腫瘤標(biāo)志物水平，與穆雙鋒等[17]研究基本一致。該兩種方案結(jié)合，TACE 能夠使腫瘤缺血性壞死，3DCRT 能夠在滅殺腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，抑制新增設(shè)的肝細(xì)胞，能夠減少肝細(xì)胞損傷，且TACE 能確保原發(fā)病灶被清晰顯示，可明確周圍是否有子病灶，有利于放療時(shí)確認(rèn)靶區(qū)，3DCRT 也能損傷腫瘤內(nèi)門靜脈循環(huán)，使其他側(cè)支循環(huán)障礙，聯(lián)合治療能發(fā)揮出協(xié)同作用[18]。

3.3 TACE 聯(lián)合3DCRT 能改善免疫功能、降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)

在原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展中，免疫功能會發(fā)生不同程度改變，主要趨勢為免疫功能隨著病情加重而降低。常表現(xiàn)為CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低，在該情況下，患者機(jī)體的抗腫瘤能力將會明顯下降。本研究中，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組（P＜0.05），則提示聯(lián)合三位適形放射治療能改善患者的免疫功能。原因考慮為，放射治療能進(jìn)一步殺死腫瘤細(xì)胞，可減輕腫瘤對免疫功能的抑制；也能通過招募、激活淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生抗腫瘤免疫效應(yīng)，增加T 細(xì)胞浸潤腫瘤微環(huán)境，激活T 細(xì)胞反應(yīng)能力，增強(qiáng)T 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別，進(jìn)而可改善免疫功能[19]。而本次研究兩組不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），則證實(shí)3DCRT 治療不會導(dǎo)致不良反應(yīng)明顯增加，不良反應(yīng)可控，安全性高。這是因?yàn)?DCRT 精準(zhǔn)放療，對周圍組織影響小，且在患者免疫功能改善的情況下，對不良反應(yīng)的耐受能力也會明顯提升。在謝金鋒等[20]研究中，觀察組在聯(lián)用3DCRT 治療后，免疫功能優(yōu)于對照組，少見不良反應(yīng)，也佐證了本次研究結(jié)論。

綜上所述，對原發(fā)性肝癌患者采用TACE 聯(lián)合3DCRT 治療療效確切，能改善血清腫瘤壞死因子與免疫功能指標(biāo)水平，治療方案安全可靠。