李 想，陳 潔，張惠萍，何 蝶，陳湘柳，周一苗，肖作為*

（1.湖南中醫(yī)藥大學藥學院藥食同源實驗室，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學藥學重點學科，湖南 長沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學食品藥品工程系，湖南 長沙 410208）

茯苓健脾速溶茶處方來源于湖湘地區(qū)著名的藥食同源中醫(yī)藥膳方，由茯苓、蒲公英、枸杞子、黃精、山楂組合而成，此方中所用原料均為藥食兩用原料，可以增強免疫力，具有益氣健脾、補腎壯骨、強正補虛以及平衡陰陽的功效，此配方也可以減少或消除與癌癥相關(guān)的疲勞[1-2]。 茯苓健脾速溶茶中的主要活性成分與多糖和人參皂苷R1、Rg1、Rb1有關(guān)，而這些活性物質(zhì)能夠達到抗腫瘤、加強免疫力的功能，并且多糖和人參皂苷R1、Rg1、Rb1 都能與水互溶[3-4]，在工藝流程中通常把水作為溶劑，經(jīng)過一系列操作如提取、過濾、濃縮，低溫噴霧干燥，最后干燥提取物粉末，所以茯苓健脾速溶茶原料含有大量多糖、淀粉等黏性成分，暴露在空氣中藥粉與空氣接觸面積大，易吸濕，必須加入防潮性好的輔料制成粉劑。 本實驗對茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料及制劑進行吸濕性研究，求算吸濕速度及臨界相對濕度（critical relative humidity, CRH）參數(shù)，目的是提供生產(chǎn)依據(jù)，確定茯苓健脾速溶茶原料及制劑成品在暴露的空氣中進行制備操作時的相對濕度(relative humidity, RH）條件，并且求出在此條件下進行加工所需要的最長時間[5-6]。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

MA110 型電子分析天平（上海市第二天平廠）；ZK-82A 型真空干燥箱（上海市實驗儀器總廠）；SHH-150L 型生化培養(yǎng)箱（重慶四達實驗有限公司）；RHP-400 型高速多功能粉碎機（浙江永康市榮浩工業(yè)有限公司）。

1.2 試藥

茯苓健脾速溶茶原料及成品（自制）；五氧化二磷（天津市科密歐化學試劑有限公司，批號：20130927）；溴化鈉（國藥集團化學試劑有限公司，批號：20150612）；氯化鉀（廣東光華科技股份有限公司，批號：20150825）；氯化鈉（湖南匯虹試劑有限公司，批號：20140102）；硝酸鉀（西隴化工股份有限公司，批號：140120）；濃硫酸（株洲石英化玻有限公司，批號：2013110506）。

2 方法與結(jié)果

2.1 不同濕度環(huán)境溶液的配制[7-10]

2.1.1 不同濃度硫酸溶液配制 分別于89.80、102.0、110.20 mL 蒸餾水中緩慢倒入量取好的98%濃硫酸110.20、97.96、89.80 mL，直至攪拌均勻，放置在干燥器中進行密閉保存，然后置于恒溫干燥箱中在25 ℃下干燥，反復多次測得平均RH 分別為24.2%、28.6%、37.1%， 分別制得54.0%、48.0%、44.0%硫酸溶液。

2.1.2 溴化鈉飽和溶液的配制 稱取適量溴化鈉倒入200 mL 蒸餾水中，攪勻，有少量溴化鈉晶體未能完全溶解，在干燥器內(nèi)將量取好的200 mL 飽和溶液（帶少量未溶解晶體）進行密閉保存，然后放置到恒溫干燥箱中在25 ℃下干燥，反復多次測得平均RH為66.0%。

2.1.3 氯化鈉飽和溶液的配制 稱取適量氯化鈉倒入200 mL 蒸餾水中，攪勻，有少量氯化鈉晶體未能完全溶解，在干燥器內(nèi)將量取好的200 mL 飽和溶液（帶少量未溶解晶體）進行密閉保存，然后放置到恒溫干燥箱中在25 ℃下干燥，反復多次測得平均RH 為80.8%。

2.1.4 氯化鉀飽和溶液的配制 稱取適量氯化鉀倒入200 mL 蒸餾水中，攪勻，有少量氯化鉀晶體未能完全溶解，在干燥器內(nèi)將量取好的200 mL 飽和溶液（帶少量未溶解晶體）進行密閉保存，然后放置到恒溫干燥箱中在25 ℃下干燥， 反復多次測得平均RH為88.2%。

2.1.5 硝酸鉀飽和溶液的配制 稱取適量硝酸鉀倒入200 mL 蒸餾水中，攪勻，有少量硝酸鉀晶體未能完全溶解，在干燥器內(nèi)將量取好的200 mL 飽和溶液（帶少量未溶解晶體）進行密閉保存，然后放置到恒溫干燥箱中在25 ℃下干燥，反復多次測得平均RH為99.0%。

2.2 吸濕速度及RH 測定方法

2.2.1 吸濕速度的測定方法[5-6]將茯苓健脾速溶茶樣品(粉劑)放置在五氧化二磷干燥器中，干燥72 h恒定重量。 含有不同濕度介質(zhì)溶液的干燥器在25 ℃的培養(yǎng)箱中恒溫24 h，確定含有不同濕度介質(zhì)溶液的干燥器的相對濕度。 取適量茯苓健脾速溶茶(粉劑)在研缽中研成粉，稱量1 g，平行稱取7 份，置于稱量瓶中，將樣品置于已恒定濕度的干燥器內(nèi)，在稱量瓶底部放入厚度約2 mm 的樣品，準確稱重后置于干燥器內(nèi)(稱量瓶蓋打開)置于25 ℃恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)保存，不同時間稱重，每份重復3 次，計算吸濕率平均值[吸濕率=(吸濕后重量-吸濕前重量)/吸濕前重量]，以吸濕率(%)為縱坐標，時間(h)為橫坐標作圖，建立數(shù)學模型，確定吸濕率參數(shù)，從而確定生產(chǎn)和儲存過程中空氣濕度的控制范圍以及操作條件。

2.2.2 RH 測定方法[13-15]茯苓脾速溶茶(粉)烘干至恒重，準確稱量后分別放置在封閉的含有7 種不同濃度的硫酸和鹽過飽和溶液的干燥器內(nèi)(稱量瓶蓋打開)，在25 ℃恒溫培養(yǎng)箱中稱量6.5 d，每個樣品重復3 次，計算以RH 為橫坐標，以干浸膏粉吸濕率為縱坐標繪制吸濕率平均值。

2.3 吸濕速度及RH 測定結(jié)果

2.3.1 吸濕速度測定結(jié)果 茯苓健脾速溶茶原料及制劑吸濕速度測定結(jié)果見表圖1、圖2。 可看出隨著時間的增加，原料吸濕速度曲線在不斷上升，在150 h 時吸濕百分率達到最大，相同時間下，吸濕率達到99.0%用時最長。 成品吸濕百分率隨著時間的增長上升較慢，說明加入輔料后成品更易保存，不易吸濕受潮。

圖1 茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料吸濕速度曲線圖

圖2 茯苓健脾速溶茶（粉劑）成品吸濕速度曲線圖

2.3.2 建立茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料及制劑吸濕速度的動力學模型 用幾種比較接近的數(shù)學模型對在不同濕度下測定的茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料及制劑吸濕百分率與時間的函數(shù)關(guān)系進行擬合(使用DPS 統(tǒng)計軟件9.5 版處理)[11-12]，找出與其最接近的數(shù)學模型以及對應的數(shù)學表達式，見表1、表2。

2.3.3 吸濕百分率為5%所需要的時間及95%置信區(qū)間（誤差范圍） 固體粉末含水量＜5%，所以求95%置信區(qū)間（α=0.05，n=3，df=2），則需要在Y=5%時，計算動力學方程中的X，見表3。

表1 茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料吸濕速度的動力學模型

表2 茯苓健脾速溶茶（粉劑）成品吸濕速度的動力學模型

表3 不同濕度下各樣品吸濕百分率為5%所需要的時間及95%置信區(qū)間

從表3 中的結(jié)果來看，茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料吸濕率為5%所需要的時間中RH=66.0%的95%置信區(qū)間與RH=77.0%的95%置信區(qū)間未重疊，可說明茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料吸濕性隨環(huán)境濕度增大而明顯增大，RH=88.2%、RH=99.0%的95%置信區(qū)間重疊，說明茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料吸濕性在RH=88.2%～RH=99.0%之間相差不大，也可能系實驗誤差所致；同理，茯苓健脾速溶茶（粉劑）制劑成品在吸水率為5%時所需要的時間都沒有在95%置信區(qū)間內(nèi)重疊，說明隨環(huán)境的濕度增大茯苓健脾速溶茶（粉劑）制劑成品吸濕性也顯著地增加。

將茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料與制劑成品的t5%（h）比較，t5%（h）在各濕度下95%置信區(qū)間都沒有重疊，差異具有統(tǒng)計學意義，原料的吸濕性比成品大，成品中由于加入防潮性好的輔料使吸濕率達到5%所需要的時間延長，分別為原料的17.29 倍（RH=66.0%）、10.08 倍（RH=77.0%）、9.50 倍（RH=88.2%）、2.65倍（RH=88.2%）。 按統(tǒng)計學原則，吸濕率達到5%時所需要的時間應取下限， 因此，25 ℃時， 茯苓健脾速溶茶 （粉劑） 原料在RH=66.0%、77.0%、88.2%、99.0%的條件下，分別暴露空氣中3.254、2.563、2.017、1.902 h，吸濕百分率可以達到5%；同理，25 ℃時，茯苓健脾速溶茶（粉劑）制劑成品RH=66.0%、77.0%、88.2%、99.0%的條件下，分別在空氣中暴露56.26、25.84、19.17、5.03 h 吸濕百分率就會達到5%。

本實驗結(jié)果可為工業(yè)化生產(chǎn)過程中茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料和制劑成品兩道工序操作環(huán)境的濕度條件和操作的最長時間的確定提供依據(jù)和參考[10-13]。

2.3.4 RH 的測定結(jié)果茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料和制劑成品臨界RH 測定結(jié)果見圖3。 可以看出原料的吸濕率明顯大于成品，說明原料在經(jīng)過工藝加工后，成品產(chǎn)品性能得到較大提升。

圖3 不同相對濕度條件下茯苓健脾速溶茶原料和成品的吸濕百分率

2.3.5 在吸濕百分率為5%的條件下 建立其時間與RH 變化的函數(shù)關(guān)系，計算不同RH 下吸濕百分率為5%時所需要的時間，詳見表4。

表4 吸濕百分率為5%時對應的時間與RH 數(shù)據(jù)表

采用DPS 統(tǒng)計軟件9.5 版找出最接近的數(shù)學表達式表達茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料和制劑成品在吸濕百分率為5%時對應的時間（Y）與RH（X）的關(guān)系，見式（1）（2）。

2.3.6 RH 的計算 以RH(%)為橫坐標，吸濕率(%)為縱坐標。 見圖3。RH CRH（%）為曲線兩端切線交點對應的橫坐標，即在茯苓共健脾速溶茶原料(粉劑)前3 點建立的第一個線性方程為為：Y1=0.002 204X-0.014 65（R2=0.993 7）；成品后3 點建立的第二條直線方程為：Y2=1.1X-48.54（R2=0.991 4）；Y1=Y2則：X=CRH=44.19%。

同理，茯苓健脾速溶茶（粉劑）成品前3 點建立的第一條直線方程為：Y1=0.011 36X-0.274 9（R2=0.995 3）；Y2=0.745 4X-49.69（R2=0.994 8）為成品后3 點建立的第二條直線方程；Y1=Y2則：X=CRH=67.33%。

為保證茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料和制劑成品吸水量低于5%。 將茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料和制劑成品的CRH=44.19%和CRH=67.33%代入式（1）和式（2）中計算出如果暴露在空氣中那么操作進行的最長時間不超過4.038 h 和4.873 h。

3 討論

水溶性藥物吸濕性的一個特征參數(shù)是RH。 茯苓健脾速溶茶(粉)的原料和成品均為混合物，沒有典型的RH。 即使RH 發(fā)生變化，吸濕率也沒有明顯的轉(zhuǎn)折點[16-17]，解析幾何得到的CRH 只是一個近似值。 固體原料粉末與粉劑質(zhì)量標準中的含水量一般應控制在5%以下，所以為了防止固體原料粉末與粉劑吸濕，難以制成固體制劑，保證成品質(zhì)量，生產(chǎn)中環(huán)境濕度的控制指標應取含水量在5%時對應的相對濕度及操作的最長時間下限。

本實驗結(jié)果說明，通過參考文獻選擇加入防潮性好的輔料可以降低原料的吸濕性，提高CRH 值，茯苓健脾速溶茶成品的CRH 值比原料大1.524 倍，即CRH 從44.19%提高到67.33%，有效地降低了茯苓健脾速溶茶原料的吸濕性。 數(shù)學模型及數(shù)學表達式反映固體物料的吸濕機制，即固體物料吸濕隨時間變化的規(guī)律，為了預測工藝操作中暴露在空氣中的最長時間，需要通過建立數(shù)學模型及數(shù)學表達式求算吸濕速度和吸濕量參數(shù)。 受實驗條件限制，未考察不同溫度條件下茯苓健脾速溶茶（粉劑）原料和制劑成品的吸濕速度及RH，從而獲得更加完整的吸濕性參數(shù)。