崔明浩

鎮(zhèn)平縣中醫(yī)院,河南 鎮(zhèn)平 474250

腦卒中是臨床常見的心腦血管疾病,是患者致殘和死亡的主要原因之一。在美國,腦卒中的發(fā)生率為1.9%～4.5%,在歐洲,約有1.5%～3.0%的人發(fā)生過腦卒中[1-2]。由于腦卒中會引起患者出現(xiàn)肢體障礙和言語不利等情況,通常給腦卒中患者的情緒帶來一定的影響,增加焦慮程度和抑郁癥感。據(jù)統(tǒng)計,腦卒中后抑郁癥的發(fā)生率約為40%[3],需要引起足夠的重視,尤其是腦卒中出院后的前12個月為本病高發(fā)期。此外,焦慮和抑郁狀態(tài)的出現(xiàn)也可能與缺氧或缺血損傷直接相關(guān),后者會損害患者的神經(jīng)功能和神經(jīng)遞質(zhì)水平[4]。西醫(yī)治療腦卒中后抑郁癥多以抗抑郁癥藥物治療為主[5],中醫(yī)在針刺治療[6-8]、湯藥[9-10]等方面取得了較好的臨床療效。筆者采用益氣解郁活血方聯(lián)合鹽酸文拉法新片治療腦卒中后抑郁癥,觀察其對患者神經(jīng)功能及神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年9月至2022年7月鎮(zhèn)平縣中醫(yī)院就診的88例腦卒中后抑郁癥患者為研究對象,按照隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組,每組各44例。對照組男24例,女20例;年齡(64.57±5.61)歲;腦卒中病程(2.44±1.37)年;抑郁癥病程(1.32±0.62)年;基礎(chǔ)疾病:高血壓32例,2型糖尿病16例,高脂血癥17例,其他18例。治療組男21例,女23例;年齡(64.35±4.71)歲;腦卒中病程(2.68±1.23)年;抑郁癥病程(1.25±0.49)年;基礎(chǔ)疾病:高血壓29例,2型糖尿病18例,高脂血癥21例,其他14例。本研究治療過程中未出現(xiàn)脫落現(xiàn)象,兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合《中國卒中后抑郁癥障礙規(guī)范化診療指南》[11]腦卒中后抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn):發(fā)生于腦卒中后,表現(xiàn)為情緒低落和興趣缺失為主要特征的情感障礙以及相應(yīng)的軀體癥狀,影像學(xué)表現(xiàn)為丘腦、基底節(jié)及深部白質(zhì)的慢性腔梗病灶或額顳葉和內(nèi)囊區(qū)的梗死表現(xiàn);(2)未服用過抗抑郁癥藥物且未參加其他關(guān)于腦卒中或抑郁癥治療的臨床試驗;(3)簽署知情同意書;(4)無精神疾病或智力障礙;(5)生命體征平穩(wěn),愿意積極配合治療,查體合作,依從性較好。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(1)嚴(yán)重肝、腎功能不全、惡性腫瘤、惡性心律失常等急危重癥患者;(2)對治療藥物過敏或未按規(guī)定服用藥物;(3)合并其他疾病,如顱外傷、血管性癡呆、嚴(yán)重顱內(nèi)感染;(4)腦卒中前有精神病史、失語且有自殺傾向;(5)合并凝血功能障礙、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、免疫功能障礙;(6)腦出血引發(fā)癲癇大發(fā)作、腦膜瘤等其他顱內(nèi)疾病;(7)非腦卒中引發(fā)的焦慮抑郁癥等情感障礙或有藥物濫用病史。

1.4 治療方法兩組均給予阿司匹林抗血小板、阿托伐他汀降血脂等基礎(chǔ)對癥治療。對照組給予鹽酸文拉法新片(常州四藥制藥有限公司,批號:國藥準(zhǔn)字H20110150,規(guī)格25 mg),每日2次,每次 37.5 mg,根據(jù)患者病情變化逐漸增至每日75～225 mg。

治療組在對照組基礎(chǔ)上給予益氣解郁活血方治療,藥物組成:石菖蒲30 g,黨參15 g,茯苓12 g,黃芪30 g,丹參20 g,遠志15 g,梔子12 g,川芎10 g,合歡皮20 g,清半夏9 g,白芍12 g,陳皮12 g,柴胡10 g,郁金10 g,天竺黃10 g,雞血藤12 g,炙甘草 6 g。每日1劑,早晚溫服,每次400 mL,兩組均連續(xù)服用2個月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 實驗室指標(biāo)采集兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血5 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定炎性因子水平[腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin,IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C reactive protein,hs-CRP)]及血清神經(jīng)遞質(zhì)水平[5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)]。采用酶聯(lián)免疫定量法測定血清神經(jīng)功能因子水平[中樞神經(jīng)特異蛋白(S100 calcium binding protein β,S100β)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)]。

1.5.2 神經(jīng)功能缺損情況采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(national institutes of health neurological deficit score,NIHSS)對兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度進行評分,包括意識水平、面癱、肢體運動、感覺、語言、構(gòu)音障礙等11項內(nèi)容,每一項內(nèi)容根據(jù)損傷程度進行評分,總分為42分,分?jǐn)?shù)越高情況越差[12]。

1.5.3 抑郁癥狀態(tài)采用漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale,HAMD)對兩組患者治療前后抑郁癥狀態(tài)進行評分,主要包括抑郁癥情緒、有罪感、自殺、入睡困難等共17項內(nèi)容,每項內(nèi)容根據(jù)其嚴(yán)重程度計分1～4分,總分為42分,分?jǐn)?shù)越高,抑郁癥情況越嚴(yán)重[13]。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)HAMD評分的減分率情況判斷療效[14],顯效:患者抑郁癥狀態(tài)恢復(fù)正常,抑郁癥量表評分減少率>90%;有效:患者抑郁癥狀態(tài)基本恢復(fù)正常,抑郁癥量表評分減少率為75%～<90%;好轉(zhuǎn):患者抑郁癥狀態(tài)減輕,抑郁癥量表評分減少率為50%～<75%;無效:患者仍伴有抑郁癥,抑郁癥量表評分減少率<50%。

抑郁癥量表評分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%

有效率=(顯效+有效+好轉(zhuǎn))/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組腦卒中后抑郁癥患者臨床療效比較治療組有效率為88.64%,對照組有效率為70.45%,兩組有效率比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組腦卒中后抑郁癥患者 臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組腦卒中后抑郁癥患者治療前后炎性因子水平比較兩組患者治療后TNF-α、IL-6及hs-CRP等血清炎癥水平低于本組治療前,且治療后治療組低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組腦卒中后抑郁癥患者治療前后 炎性因子水平比較

2.3 兩組腦卒中后抑郁癥患者治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較兩組患者治療后5-HT、DA、NGF、BDNF等神經(jīng)遞質(zhì)水平高于本組治療前,且治療后治療組高于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組腦卒中后抑郁癥患者治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

2.4 兩組腦卒中后抑郁癥患者治療前后血清神經(jīng)功能因子比較兩組患者治療后S100β蛋白、NSE、MBP均低于本組治療前,且治療后治療組低于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組腦卒中后抑郁癥患者治療前后 血清神經(jīng)功能因子比較

2.5 兩組腦卒中后抑郁癥患者治療前后NIHSS、HAMD評分比較兩組患者治療后NIHSS、HAMD評分均低于本組治療前,且治療后治療組低于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組腦卒中后抑郁癥患者治療前后NIHSS、 HAMD評分比較 分)

3 討論

許多研究者認(rèn)為,腦卒中后抑郁癥的發(fā)病機制與神經(jīng)內(nèi)分泌水平有關(guān)[15]。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)變化,如5-HT、NGF等可調(diào)節(jié)人體情緒,加快神經(jīng)細胞損傷修復(fù),達到營養(yǎng)和保護神經(jīng)的目的[16]。研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)遞質(zhì)水平較低的患者更容易誘發(fā)抑郁癥,且會有自殺傾向,這可能與神經(jīng)細胞受體缺乏活性有關(guān)[17]。S100β蛋白、NSE、MBP是神經(jīng)功能的常見因子,其表達水平與抑郁癥的發(fā)生呈正相關(guān),血清神經(jīng)功能因子水平升高,其抑郁癥程度更為嚴(yán)重[18]。炎性細胞因子可激活性腺軸增加皮質(zhì)醇的合成,同時激活色氨酸導(dǎo)致色氨酸降解為具有神經(jīng)毒性的 3-羥基犬尿氨酸,減少5-HT合成誘發(fā)患者出現(xiàn)抑郁癥狀態(tài),因此,炎癥反應(yīng)與抑郁癥程度呈高度相關(guān)[19]。

中醫(yī)認(rèn)為,腦卒中后抑郁癥多因氣機逆亂、陰陽失調(diào),髓海失于濡養(yǎng),瘀血阻滯腦絡(luò),進一步引發(fā)心神失養(yǎng),蒙蔽心竅,形成中風(fēng)。中風(fēng)后則會出現(xiàn)氣機不暢、瘀血阻滯,血溢于脈絡(luò),進而導(dǎo)致氣血生化無源,臟腑失于濡養(yǎng),加之中風(fēng)后易情緒不暢,肝失疏泄,形成郁證。因此,本病病位在腦、心,瘀血、氣滯為發(fā)病之標(biāo),益氣活血、解郁安神、醒腦開竅為主要治療原則。

益氣活血湯由遠志湯聯(lián)合補陽還五湯加減化裁而來,方中石菖蒲、遠志味辛,可醒腦開竅、安神益智,共為君藥;丹參、川芎、郁金發(fā)揮活血祛瘀之功,合歡皮、梔子可行氣解郁除煩,共為臣藥;佐以黨參、茯苓、黃芪益中焦脾胃,除濕化濁,柴胡、白芍二藥合用,散收結(jié)合,肝氣調(diào)達、調(diào)暢情志,雞血藤行血活血,使活血而不傷正,半夏、陳皮、天竺黃可健脾化痰,防止痰濕蒙蔽心腦;炙甘草調(diào)和諸藥,為使藥。諸藥合用,共奏益氣健脾、理氣活血、疏肝解郁之效,可增加動脈血流量,改善動脈循環(huán),透過血腦屏障發(fā)揮營養(yǎng)神經(jīng)的作用,可緩解卒中引發(fā)的抑郁癥焦慮情緒。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),遠志、石菖蒲可通過調(diào)控γ-氨基丁酸改善乙醇導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂,恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)平衡,對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用[20],遠志的有效成分山酮具有抗抑郁的藥理活性,其作用機制可能與提高腦單胺氧化酶活性、降低超氧化物酶活性有關(guān),同時也與下丘腦-腎上腺皮質(zhì)軸介導(dǎo)作用密切相關(guān)[21]。劉永杰等[22]通過分子對接研究發(fā)現(xiàn),石菖蒲有10余種抗抑郁的有效成分,其作用的發(fā)揮與環(huán)阿屯醇等化合物密切相關(guān)。張立娟等[23]研究發(fā)現(xiàn),丹參有效成分中的酚酸類成分,如丹參酚酸B對缺血性腦細胞具有修復(fù)作用,可減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)對腦回路的損傷,并抑制神經(jīng)元細胞凋亡,也可通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞激活及平衡炎癥反應(yīng),促進抑郁的病理轉(zhuǎn)歸,最終達到促進神經(jīng)再生、提高神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達的目的。李筱楠等[24]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究證實,川芎的有效成分為丁基苯酞,具有保護神經(jīng)細胞的作用,可通過提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度達到治療抑郁癥的目的。楊磊等[25]研究發(fā)現(xiàn),合歡皮的有效成分為正丁醇,可提高腦內(nèi)氨基丁酸含量,降低腦內(nèi)5-HT含量而發(fā)揮抗焦慮抑郁癥的作用,同時可減少腦部細胞凋亡,提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的表達,進一步提高腦內(nèi)神經(jīng)源性營養(yǎng)因子,最終可改善抑郁癥狀態(tài)。張梓琪等[26]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)證實,柴胡-郁金藥對治療抑郁癥療效確切,其有效成分可通過5-HT通路影響雌激素的合成,激活自然殺傷細胞途徑而降低炎性因子水平,從而在神經(jīng)突觸的調(diào)節(jié)和代謝中發(fā)揮治療抑郁癥的作用。

本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療后TNF-α、IL-6、hs-CRP、S100β蛋白、NSE、MBP低于本組治療前,且治療后治療組低于對照組(P<0.05)。表明,益氣解郁活血方可降低患者的炎癥應(yīng)激反應(yīng),提高血清5-HT、DA、NGF、BDNF水平,從而保護患者的神經(jīng)功能。趙涵等[27]采用醒腦解郁湯治療卒中后抑郁癥,結(jié)果顯示,醒腦解郁湯可改善患者的生活質(zhì)量,提高血清去甲腎上腺素及5-HT水平,療效顯著。劉剛等[28]采用針?biāo)幉⒂弥委熥渲惺дZ伴抑郁癥患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)針?biāo)幉⒂每稍鰪娚窠?jīng)皮質(zhì)興奮性,改善腦循環(huán),減輕患者的抑郁癥程度。

本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療后NIHSS、HAMD評分均低于本組治療前,且治療后治療組低于對照組(P<0.05)。結(jié)果表明,益氣解郁活血方可改善腦卒中后抑郁癥患者的神經(jīng)功能缺損情況及抑郁癥狀態(tài)。作用機制可能與通過激活相關(guān)信號傳導(dǎo)通路,顯著上調(diào)磷酸化蛋白表達,從而減輕卒中后引起腦損傷,改善患者焦慮抑郁癥狀態(tài)等有關(guān)。也有研究證實[29-31],中藥方劑可通過刺激相關(guān)信號通過以激活血栓生成素受體-2,從而促進顱內(nèi)新生血管的形成,還可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子受體活性,改善腦卒中患者的血流動力學(xué)指標(biāo),調(diào)節(jié)血管再生和促進局部微血管重構(gòu),增加腦卒中患者腦組織血管生成素的轉(zhuǎn)錄,促進病變部位微血管重建,協(xié)助損傷組織修復(fù),改善腦神經(jīng)遞質(zhì)水平,提高腦神經(jīng)營養(yǎng)因子表達[32-34]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實,益氣解郁活血方相當(dāng)于具有神經(jīng)保護作用的化合物,在抗氧化、提高記憶能力、恢復(fù)神經(jīng)損傷、提高免疫力等方面發(fā)揮重要作用,還具有減少氧化應(yīng)激、改善認(rèn)知能力損傷、保護神經(jīng)元細胞等作用。Liu等[35]研究發(fā)現(xiàn),補陽還五湯在缺血性腦卒中后抑郁癥的治療中,發(fā)揮了線粒體對腦卒中誘導(dǎo)的腦損傷的保護作用,增強線粒體吞噬和抑制線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡,減少氧化應(yīng)激和通過激活腦中信號通路的鐵細胞凋亡,而發(fā)揮保護神經(jīng)細胞的作用。

綜上,益氣解郁活血方聯(lián)合鹽酸文拉法新片治療腦卒中后抑郁癥,可降低患者血清神經(jīng)功能因子水平及炎性因子水平,提高血清神經(jīng)遞質(zhì)水平,改善神經(jīng)功能缺損情況,減輕患者抑郁癥狀態(tài)。