代松源,婁云麗,趙怡越,王思博 綜述,錢孟佼△ 審校

(1.昆明醫(yī)科大學(xué),云南 昆明 650000;2.云南省滇南中心醫(yī)院/紅河州第一人民醫(yī)院 a.病案室 b.心胸外科,云南 蒙自 661100)

海拔升高伴存的低壓缺氧影響人體多種功能,凝血與纖溶失衡可造成高原健康居民血液高凝,增加血栓風(fēng)險(xiǎn);經(jīng)歷創(chuàng)傷或手術(shù)的患者因存在低凝狀態(tài),增加出血風(fēng)險(xiǎn)。華法林作為心瓣膜置換術(shù)后防治血栓事件最有效的口服藥物,給藥劑量須通過(guò)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio,INR)和凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)來(lái)優(yōu)化。大量研究表明,華法林劑量與基因多態(tài)性密切相關(guān),但環(huán)境因素(如海拔)對(duì)華法林劑量的影響較少研究。筆者復(fù)習(xí)文獻(xiàn),討論亞高原、高原環(huán)境對(duì)人體凝血機(jī)能和華法林劑量的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 相關(guān)概念

1.1 亞高原、高原

不同學(xué)科對(duì)于高原、亞高原的定義截然不同,隨著醫(yī)學(xué)、地理學(xué)、訓(xùn)練學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域?qū)Ω咴?、亞高原進(jìn)行準(zhǔn)確分類,定義得以概括,海拔高度在1000米以上,相對(duì)高度500米以上的地區(qū),存在的地勢(shì)相對(duì)平坦或者有一定起伏的廣闊地區(qū)即高原,根據(jù)高度又分為亞高原和高原。訓(xùn)練學(xué)中將海拔為500-1800米的高地稱為亞高原,將1800米以上的稱為高原[1]。亞高原、高原地區(qū)由于海拔高,故具有氣壓低、氧氣含量少、高紫外線輻射等特點(diǎn),在這樣的環(huán)境下,機(jī)體主要通過(guò)增加紅細(xì)胞的代償方式來(lái)解決氧氣的需求[2-4]。有大量研究表明,長(zhǎng)期居住于這些低氧環(huán)境下亞高原、高原地區(qū)的人群存在凝血和纖溶的異常,兩者之間的不平衡可能會(huì)增加患高原疾病的風(fēng)險(xiǎn),和高原肺水腫、高原肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生有著密切關(guān)系[5.6]。

1.2 人體的凝血機(jī)能

機(jī)體的血液凝固是由凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)、纖維蛋白溶解系統(tǒng)等共同參與的復(fù)雜生理過(guò)程。凝血系統(tǒng)的重要功能是形成纖維蛋白凝塊以止血并啟動(dòng)血管修復(fù),而抗凝系統(tǒng)主要功能是預(yù)防或減緩纖維蛋白凝塊在血管內(nèi)的擴(kuò)散,纖溶系統(tǒng)也通過(guò)分解纖維蛋白凝塊來(lái)調(diào)節(jié)凝血。在正常生理?xiàng)l件下,凝血、抗凝和纖溶協(xié)同作用以維持微妙的平衡。促凝和抗凝系統(tǒng)之間的紊亂可能導(dǎo)致出血或血栓性疾病,甚至對(duì)生命構(gòu)成威脅[7]。

對(duì)于凝血系統(tǒng):活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)可反映內(nèi)源性凝血途徑以及共同途徑中的凝血因子是否異常和血液中是否存在抗凝物質(zhì);而PT是外源性凝血系統(tǒng)的一種監(jiān)測(cè)指標(biāo)。它們的同時(shí)延長(zhǎng),提示內(nèi)源性和外源性凝血途徑中各凝血因子均缺乏,出血風(fēng)險(xiǎn)大,是處于低凝狀態(tài);而對(duì)于纖溶系統(tǒng):血漿纖溶活性的檢測(cè)可以通過(guò)測(cè)定血漿纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物、D二聚體(D-Dimer,DD)反映,兩者在凝血過(guò)程中具有重要的生理意義,可以較為準(zhǔn)確的反映凝血和纖溶系統(tǒng)的狀態(tài),其指標(biāo)升高提示機(jī)體凝血功增強(qiáng),機(jī)體處于纖溶亢進(jìn)和高凝狀態(tài)。

由此可見(jiàn),倘若凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)的不協(xié)調(diào),將可能導(dǎo)致止血栓的提前溶解而有出血的傾向,或者不利于血管的通暢性,加重血栓形成風(fēng)險(xiǎn)或血栓栓塞。

2 高原環(huán)境對(duì)人體凝血機(jī)能的影響

隨著對(duì)高原、亞高原低壓缺氧環(huán)境對(duì)人體凝血機(jī)能影響的研究深入[8-10]。Pichler efti J等[8]將研究對(duì)象分為2組,并在高原地區(qū)的5個(gè)不同海拔進(jìn)行實(shí)驗(yàn),測(cè)定凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、D二聚體和活化蛋白C抵抗(activated protein C resistance,APCR),得出隨著海拔的不斷升高,盡管PT值和APTT值都有不同程度延長(zhǎng),但同時(shí)由于DD和APCR的不斷增加,并且占主導(dǎo)作用,使機(jī)體處于高凝狀態(tài);李麗娟等[9]對(duì)從平原地區(qū)急進(jìn)入高原地區(qū)后第3、7、15及30d健康青年的PT、APTT、DD等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示:對(duì)于進(jìn)入高原第3d的健康青年,APTT、PT延長(zhǎng),但DD增加,血液總體仍處于高凝狀態(tài),隨著進(jìn)入時(shí)間的增加,這種高凝狀態(tài)越發(fā)明顯。在馬會(huì)明等[10]的研究中也得出了類似結(jié)論。由此可見(jiàn),高原、亞高原地區(qū)低壓缺氧的環(huán)境的確對(duì)人體凝血機(jī)能有影響,可以激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致高凝狀態(tài)并導(dǎo)致血栓形成傾向。其中盡管APTT、PT延長(zhǎng),但通過(guò)其他指標(biāo)如:TT、DD、APCR以及凝血因子等的改變,使健康居民血液總體呈現(xiàn)高凝狀態(tài),增加栓塞事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。并且,隨著海拔的升高,機(jī)體高凝狀態(tài)以及凝血指標(biāo)都會(huì)發(fā)生顯著變化,亞高原與高原之間還是會(huì)存在一定的差異。

2.1 高原環(huán)境對(duì)特殊個(gè)體凝血機(jī)能的影響

然而,當(dāng)高原、亞高原地區(qū)人群處于創(chuàng)傷或術(shù)后(顱腦創(chuàng)傷、瓣膜置換等)狀態(tài),血小板和一些凝血因子會(huì)遭到大量的消耗,導(dǎo)致機(jī)體處于低凝狀態(tài),并且明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)[11-13]。袁莉等[11]將處于青海地區(qū)膽囊切除術(shù)后患高原紅細(xì)胞增多癥的20名患者與血紅蛋白正常的58名患者進(jìn)行對(duì)比研究,比較血小板計(jì)數(shù)以及常規(guī)凝血指標(biāo),得出:患高原紅細(xì)胞增多癥的患者凝血因子、纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)降低,機(jī)體處于低凝狀態(tài)。孫健等[12]通過(guò)對(duì)比天津和西藏兩個(gè)地區(qū)顱腦創(chuàng)傷患者的凝血機(jī)能指標(biāo),得出結(jié)論:高原地區(qū)顱腦損傷的患者因血小板與凝血因子的大量消耗,導(dǎo)致機(jī)體處于低凝狀態(tài)。Sun J等[13]對(duì)來(lái)自天津的151名顱腦創(chuàng)傷患者和來(lái)自西藏的74名顱腦創(chuàng)傷患者進(jìn)行了凝血機(jī)能的研究,監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)(platelet,PC)、PT、APTT以及DD,得出結(jié)論:處于高原地區(qū)(西藏)顱腦創(chuàng)傷的患者血小板計(jì)數(shù)減少,PT、APTT延長(zhǎng),DD減少,患者處于低凝狀態(tài)。并且,認(rèn)為在治療上就不能直接照搬標(biāo)準(zhǔn)療法,而是要充分考慮到高原創(chuàng)傷后機(jī)體血液狀態(tài)的變化。因此,本文發(fā)現(xiàn),對(duì)于高原、亞高原創(chuàng)傷或術(shù)后狀態(tài)的人群,APTT、PT均延長(zhǎng),血小板計(jì)數(shù)均減少,使機(jī)體血液總體處于低凝狀態(tài),存在再出血的風(fēng)險(xiǎn)。

因此,在高海拔環(huán)境下(亞高原、高原),人體的凝血機(jī)能與平原的凝血機(jī)能是有差異的,并且高原、亞高原地區(qū)健康人群與處于創(chuàng)傷或術(shù)后狀態(tài)人群的血液狀態(tài)也是截然相反的。盡管都存在APTT、PT的延長(zhǎng),但血液的總體狀態(tài)不同,前者健康人群血液呈現(xiàn)為高凝狀態(tài),而創(chuàng)傷或術(shù)后狀態(tài)的人群血液卻為低凝狀態(tài),因此在針對(duì)性的抗凝治療時(shí)就需要特別注意。

3 華法林的抗凝機(jī)制

華法林作為一種香豆素類口服抗凝劑,但其治療指數(shù)較窄且個(gè)體差異較大,需根據(jù)患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率和凝血酶原時(shí)間監(jiān)測(cè)、動(dòng)態(tài)調(diào)整劑量[14-16]。其治療靶點(diǎn)是競(jìng)爭(zhēng)性抑制維生素 K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合 1(Vitamin K epoxide reductase complex 1 gene,VKORC1)亞基,從而使維生素 K 在肝臟中重吸收減少,使依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成減少,達(dá)到抗凝目的。細(xì)胞色素 P4502C9 基因(Cytochrome P4502C9,CYP2C9)所編碼的蛋白酶,可促進(jìn)華法林在肝臟中的分解代謝[17]。因此大量研究對(duì)CYP2C9 和 VKORC1 代謝相關(guān)基因與華法林劑量展開(kāi)研究,基于臨床、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和藥物遺傳學(xué)等因素,國(guó)際上也提出許多針對(duì)華法林維持劑量的預(yù)測(cè)模型公式[18],用來(lái)估計(jì)患者適宜的抗凝維持劑量,減少華法林抗凝中的出血、栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。然而這些預(yù)測(cè)模型并不適用不同種族間或不同地域的人群[19],部份原因是建立這些預(yù)測(cè)模型公式的基礎(chǔ)人群中,其CYP2C9 、 VKORC1 代謝基因的突變頻率、人口遺傳學(xué)的多態(tài)性、生活環(huán)境的不同等所導(dǎo)致[20-24],但在這些因素中并未提及與海拔的相關(guān)內(nèi)容。

4 亞高環(huán)境對(duì)華法林劑量的影響

通過(guò)大量檢索發(fā)現(xiàn),本文所探討的非基因因素--海拔(亞高原、高原)對(duì)華法林抗凝劑量直接影響的相關(guān)文獻(xiàn)基本空白,但有文獻(xiàn)提及相關(guān)內(nèi)容,如:白銀[25]在對(duì)心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后抗凝治療研究中提到,寧夏地區(qū)機(jī)械瓣膜置換術(shù)后整體華法林口服劑量為2.37±0.72mg/d。李建新[26]對(duì)濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院行二尖瓣機(jī)械瓣置換術(shù)患者進(jìn)行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)患者達(dá)到穩(wěn)定抗凝狀態(tài)的華法林劑量為2.69±1.02mg/d。寧夏地區(qū)平均海拔為1100～1200米,屬于亞高原地區(qū),心臟瓣膜置換術(shù)后華法林口服劑量為2.37±0.72mg/d,而濟(jì)寧市平均海拔分別為43.5米和37米,屬于平原地區(qū),心臟瓣膜置換術(shù)口服華法林劑量為2.7±0.9mg/d,2.69±1.02mg/d?？赏茢?在平原地區(qū)與高原、亞高原地區(qū)之間心臟瓣膜置換術(shù)后接受抗凝治療的患者,是存在華法林劑量上的差異的。

同時(shí),以往研究表明:云南省紅河哈尼族彝族自治州平均海拔高度為1300-1600m 左右,具有高原、亞高原地區(qū)的低氣壓、缺氧和高紫外線輻射等特點(diǎn)[12,27.28],對(duì)當(dāng)?shù)厣贁?shù)民族心臟瓣膜置換術(shù)后患者的研究發(fā)現(xiàn):處于華法林抗凝穩(wěn)定狀態(tài)的少數(shù)民族患者(無(wú)出血、栓塞等并發(fā)癥),其 INR 值平均為:1.90±0.92,明顯低于平原地區(qū)漢族人群的2.33±0.4(P=0.001)。進(jìn)而推測(cè):紅河州少數(shù)民族接受抗凝治療,若增加華法林口服劑量、使 INR 值達(dá)到平原地區(qū)水平,這些人群是否會(huì)出現(xiàn)抗凝過(guò)量后出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)合前面高原、亞高原地區(qū)對(duì)機(jī)體凝血功能存在影響的報(bào)道分析,可能與高原、亞高原地區(qū)創(chuàng)傷及術(shù)后人群長(zhǎng)期處于低凝狀態(tài)的特點(diǎn)有關(guān)聯(lián)。

5 展望

上述研究已證明亞高原、高原低壓缺氧的環(huán)境使健康居民血液總體呈現(xiàn)高凝狀態(tài),但手術(shù)或創(chuàng)傷應(yīng)激后人群血液處于低凝的狀態(tài),PT、APTT延長(zhǎng),血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PC)減少,更易增加出血的風(fēng)險(xiǎn),基于這些凝血機(jī)能的變化特點(diǎn)。對(duì)于這些地區(qū)需要接受華法林抗凝治療的患者而言更應(yīng)該充分考慮到他們與平原地區(qū)患者的不同,而不能按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)或慣性思維來(lái)為患者制定抗凝方案。同時(shí)上述人群若需長(zhǎng)期接受華法林抗凝治療,其合理的INR及APTT、PT控制范圍,是有待后續(xù)解決的問(wèn)題,具有實(shí)際的臨床意義。

華法林目前仍作為臨床上主要的抗凝藥物,其治療劑量因種族和個(gè)體間的不同,差異較大,CYP2C9和VKORC1基因的多態(tài)性可解釋近30%的不同人群中華法林維持劑量的差異情況[29.30]。而高原、亞高原的海撥水平與CYP2C9和VKORC1基因的多態(tài)性,在華法林的抗凝過(guò)程中,是否存在相關(guān)性;海撥水平是否可作為影響華法林抗凝維持劑量的因素之一,納入華法林穩(wěn)定劑量預(yù)測(cè)公式中,對(duì)該地區(qū)人群的華法林抗凝治療做精準(zhǔn)預(yù)測(cè),為患者的抗凝治療提供更為合理的方案,也是今后研究的一個(gè)重點(diǎn)方向。