李 鑫, 金艷華, 黨大勝, 孫 雪

1.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院,遼寧 沈陽 110016;北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 2.藥劑科;3.腎內(nèi)科,遼寧 沈陽 110016

近年來,慢性腎病的患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢,已成為全球性的公共衛(wèi)生問題[1]。貧血是慢性腎病患者的常見并發(fā)癥,多數(shù)終末期腎病患者會出現(xiàn)貧血的臨床表現(xiàn)[2]。目前,使用促紅細(xì)胞生成素(簡稱“促紅素”)類似物是治療腎性貧血高效且成熟的方法[3],但其會帶來不良臨床事件,低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他有望填補其不足[4-5]。本研究旨在比較羅沙司他與重組人促紅素治療慢性腎性貧血的有效性及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2020年6月1日至2022年12月31日收治入院治療的178例慢性腎病伴貧血患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2018修訂版)》[6]中腎性貧血的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);病情穩(wěn)定時間>3個月;臨床資料完整;對本研究使用藥物無過敏現(xiàn)象;無精神疾病及內(nèi)分泌疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):伴有嚴(yán)重心肺功能異常;近3個月使用過其他方法進(jìn)行治療;合并精神異常;近期合并其他活動性出血性疾病;其他原因?qū)е碌呢氀?合并惡性腫瘤;存在嚴(yán)重營養(yǎng)不良。根據(jù)治療方法不同將患者分入促紅素組(n=88)和羅沙司他組(n=90)。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 促紅素組使用重組人促紅素注射液(國藥準(zhǔn)字S20000026,規(guī)格3 000 IU,華北制藥)皮下注射,血液透析患者每周100～150 IU/kg,非透析患者每周75～100 IU/kg,分1～3次使用;羅沙司他組口服羅沙司他膠囊[國藥準(zhǔn)字H20180024,規(guī)格50 mg,琺博進(jìn)(中國)],透析慢性腎病貧血患者每次100 mg(體質(zhì)量45～60 kg)或120 mg(體質(zhì)量≥60 kg),非透析慢性腎病貧血患者每次70 mg(體質(zhì)量45～60 kg)或100 mg(體質(zhì)量≥60 kg),每周3次。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者的基線資料,治療前后的貧血相關(guān)指標(biāo),以及不良事件發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者基線資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者治療前、后貧血相關(guān)指標(biāo)比較 兩組患者治療前和治療后貧血相關(guān)指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。促紅素組患者治療后的紅細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞壓積較治療前有升高趨勢,羅沙司他組患者治療后的紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積較治療前有升高趨勢。見表2。

表2 兩組患者治療前和治療后貧血相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前和治療不同時間后貧血相關(guān)指標(biāo)比較 根據(jù)臨床實際情況,兩組患者接受了14 d或15～28 d的治療。(1)接受14 d治療:兩組患者治療前和治療14 d后貧血相關(guān)指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療14 d后的紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積較治療前均有升高趨勢。見表3。(2)接受15～28 d治療:兩組患者治療前和治療15～28 d后的紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);促紅素組患者治療15～28 d后的紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積較治療前有升高趨勢;羅沙司他組患者治療15～28 d后的紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積高于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療前和治療14 d后貧血相關(guān)指標(biāo)比較

表4 兩組患者治療前和治療15～28 d后貧血相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較 促紅素組發(fā)生上呼吸道感染3例、胃腸道反應(yīng)1例、高血壓3例、高血鉀1例,不良事件發(fā)生率為9.1%(8/88);羅沙司他組發(fā)生上呼吸道感染4例、胃腸道反應(yīng)3例、高血壓1例、高血鉀2例,不良事件發(fā)生率為11.1%(10/90)。兩組患者不良事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

腎性貧血是中晚期腎功能不全患者的常見并發(fā)癥,由多種因素引起的紅細(xì)胞生成不足所致,其中以促紅細(xì)胞生成素缺乏最為突出,其特征是血紅蛋白和血細(xì)胞比容水平過低,以及循環(huán)紅細(xì)胞數(shù)量不足[7-8]。本研究中:(1)兩組患者治療前和治療后貧血相關(guān)指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);促紅素組患者治療后的紅細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞壓積較治療前有升高趨勢,羅沙司他組患者治療后的紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積較治療前有升高趨勢。(2)兩組患者治療前和治療14 d后貧血相關(guān)指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組患者治療14 d后的紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積較治療前均有升高趨勢。(3)兩組患者治療前和治療15～28 d后的紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);促紅素組患者治療15～28 d后的紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積較治療前有升高趨勢;羅沙司他組患者治療15～28 d后的紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積高于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這提示:(1)羅沙司他和重組人促紅素均可改善慢性腎性貧血患者的貧血,且羅沙司他治療效果更優(yōu)。與既往研究[9-10]結(jié)果一致。(2)療程長短是影響羅沙司他治療效果的因素之一。多項關(guān)于維持性血液透析患者腎病貧血的研究發(fā)現(xiàn),使用羅沙司他和促紅素糾正貧血的效果均有所提升,治療12周內(nèi),兩組治療效果無明顯差異,但在治療24周時,羅沙司他組的治療效果明顯優(yōu)于促紅素組[11-12]。鄒開燕[13]關(guān)于42例維持性促紅素低反應(yīng)性腹膜透析貧血患者的研究顯示,隨著羅沙司他用藥時長增加,從第4周開始,紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白及紅細(xì)胞壓積呈上升趨勢,高于基線水平。有學(xué)者建議長期使用羅沙司他治療腎病貧血,因為治療效果可能會更明顯[14]。

本研究中,兩組患者不良事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；颊甙l(fā)生上呼吸道感染可能與其炎癥狀態(tài)有關(guān);而胃腸道反應(yīng)主要集中在羅沙司他組,可能與服用膠囊劑型有關(guān)。羅沙司他組的高血鉀風(fēng)險較高,與既往的一項薈萃分析[15]結(jié)果一致。低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑比安慰劑更易發(fā)生高血鉀可能與患者的營養(yǎng)狀態(tài)改善有關(guān),同時,慢性腎病患者的生理狀態(tài)易合并高鉀血癥,因此,醫(yī)師應(yīng)密切關(guān)注患者電解質(zhì)的變化。腎性貧血患者易出現(xiàn)高血壓可能是由于低氧誘導(dǎo)因子活化或內(nèi)源性的促紅素介導(dǎo)引起的繼發(fā)性的不良反應(yīng)。促紅素基因的表達(dá)是由低氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子引起的,缺氧誘導(dǎo)因子亞基易受氧氣影響,在正常的氧氣壓力下被脯氨酰羥化酶氧化。低氧會使無機磷誘導(dǎo)的血管平滑肌鈣化,血管鈣化在慢性腎病中常見,且有助于動脈僵硬,而動脈僵硬度的增加與透析期間動態(tài)血壓的升高密切相關(guān)[16]。

本研究存在一定局限性:未考慮到其他影響貧血指標(biāo)的藥物,如維生素B12、葉酸等;患者營養(yǎng)狀態(tài)、用藥史、種族、基礎(chǔ)疾病的差異可能對結(jié)果產(chǎn)生一定影響;不良反應(yīng)記錄較少,對比分析不夠全面。

綜上所述,羅沙司他和重組人促紅素均可改善慢性腎性貧血患者的貧血,且羅沙司他治療效果更優(yōu)。