李唯加，柳凱，王一翔，張志君，楊一瑩，張冬菊

山東大學化學與化工學院，濟南 250100

1 前言

Diels-Alder (D-A)反應是指由共軛雙烯烴(雙烯體)與取代烯烴(親雙烯體)發(fā)生環(huán)加成形成取代環(huán)己烯的反應，又稱雙烯合成，或[4+2]環(huán)加成。D-A反應是構建C—C鍵的重要手段，也是現(xiàn)代有機合成里最常用的反應之一，在1928年由德國化學家Otto Diels和他的學生Kurt Alder[1-3]首次發(fā)現(xiàn)，二人因此獲得1950年的諾貝爾化學獎。

D-A反應是協(xié)同反應，新的σ鍵、π鍵的形成與舊的π鍵破裂同時進行，通過一個環(huán)狀過渡態(tài)，轉化為產物分子，如式(1)所示。D-A反應呈現(xiàn)豐富的立體化學性質，兼有立體專一性(stereospecificity)、區(qū)域選擇性(regioselectivity)和立體選擇性(stereoselectivity)。這些D-A的選擇性是有機化學課程的重要教學內容[4-6]，也是結構化學中應用物質結構基本原理理解化學基本概念的具體實例[7-10]。

以有機化學教材[4]中的典型D-A為例，結合休克爾分子軌道方法(Hückel Molecular Orbital，HMO)、前線分子軌道理論(Frontier Molecular Orbital，F(xiàn)MO)和量子化學計算，詳細闡述D-A反應的立體專一性、區(qū)域選擇性和立體選擇性。該論文注重化學各基礎學科之間的內在關聯(lián)，強調HMO理論在D-A反應中的應用；啟發(fā)學生思考D-A反應中蘊含的化學基本原理，引導學生利用分子軌道性質、對稱性匹配原理、前線軌道理論等，理解D-A反應的立體專一性、區(qū)域選擇性和立體選擇性；突出計算化學的重要作用，指導學生開展計算化學實驗，利用量子化學計算結果加深對D-A反應基本規(guī)律的認識，培養(yǎng)學生應用化學基本原理分析和解決實際化學問題的能力。

2 計算方法

以1-甲氧基-1,3-丁二烯和丙烯醛的Diels-Alder反應為例，應用量子化學方法計算了雙烯體和親雙烯體的分子結構、前線分子軌道、雙烯加成反應的過渡態(tài)，研究了反應的熱力學和動力學性質。結構優(yōu)化、振動頻率和內稟反應坐標(Intrinsic Reaction Coordinate，IRC)[11]，計算使用ωB97X-D泛函[12]和6-311++G(d,p)基組[13]，用極化連續(xù)介質模型(Polarizable Continuum Model)考慮溶劑化效應[14]，使用呋喃做反應溶劑[15]。單點能量計算在MP2(full)[16]/6-311++G(d,p)水平完成，文中給出的能量為吉布斯自由能。全部計算Gaussian 16[17]程序包完成。

3 HMO理論對 和 體系的處理結果

有機化學教材[4]中通常用前線軌道理論和分子軌道對稱性守恒原理解釋D-A反應的選擇性。一般直接給出雙烯體和親雙烯體的FMO，包括最高占據(jù)分子軌道(HOMO)和最低空軌道(LUMO)，這些π分子軌道及其能級應用休克爾分子軌道法求解得到。為簡便，這里僅給出HMO求解得到的兩個體系的π分子軌道。

對于雙烯體：

其中ψ1和ψ2為成鍵軌道，ψ3和ψ4為反鍵軌道，ψ2為HOMO，ψ3為LUMO。這些軌道中的組合系數(shù)表示對應原子軌道對π分子軌道的貢獻，絕對值越大，其貢獻越大。將這些分子軌道根據(jù)其組合系數(shù)的正負及相對大小，將其示于圖1a。對于親雙烯體，2個π分子軌道，分別表示為，分別是其HOMO和LUMO。這些軌道圖像是理解D-A反應特點和規(guī)律的基礎。

圖1 雙烯體() (a)與親雙烯體() (b)的π分子軌道

4 Diels-Alder反應的選擇性

4.1 立體專一性(Stereospecificity)

D-A反應的專一性是指在加熱條件下只能得到順式加成產物，這可用雙烯體和親雙烯體的HOMO和LUMO的對稱性予以理解。

從圖1容易看出，雙烯體的HOMO (ψ2)與親雙烯體的LUMO以及雙烯體的LUMO (ψ3)與親雙烯體的HOMO均是對稱性匹配的，反應時為了保持軌道有效重疊，需要雙烯體兩端碳原子發(fā)生對旋、雙烯體保持順反關系不變，導致順式加成產物，因此反應具有立體專一性。

為觀察圖1中π分子軌道的對稱性，我們以圖2所示的兩個雙烯體R1、R3以及親雙烯體R2為例，計算了它們的HOMO、LUMO能級及其等密度面圖。通過量子化學計算得到的這些軌道，其對稱性與上述用HMO方法處理的結果是一致的。

圖2 雙烯體R1/R3以及親雙烯體R2的HOMO、LUMO能級、等密度面及D-A反應的電子流向

根據(jù)反應中電子的流向，可將D-A反應分為傳統(tǒng)型和逆電子型。如圖2所示，雙烯體R1的HOMO能級與親雙烯體R2的LUMO能級之差(ΔΕ1)小于R1的LUMO能級與R2的π電子的最高占據(jù)軌道(這里是R2的HOMO-1軌道)能級之差(ΔΕ2)。根據(jù)FMO理論，反應時電子將從雙烯體R1的HOMO流向親雙烯體R2的LUMO，這樣的反應稱為傳統(tǒng)型D-A反應。當雙烯體上有強吸電子基團(如—CN等)時，將降低雙烯體π分子軌道能量，使雙烯體R3的LUMO能級與親雙烯體R2的HOMO能級差小于雙烯體R3的HOMO能級與親雙烯體R2的LUOMO能級的差，反應時電子將從親雙烯體的HOMO流向雙烯體的LUMO，這樣的反應稱為逆電子型D-A反應。

4.2 區(qū)域選擇性(Regioselectivity)

D-A反應的區(qū)域選擇性是指雙烯體和親雙烯體相對取向不同導致的選擇性，當兩個反應物上均有取代基時，兩個取代基處于鄰位的產物是優(yōu)勢產物，而處于間位的產物為副產物。我們以1-甲氧基-1,3-丁二烯和丙烯醛的D-A反應(圖3a)為例[4]計算了D-A反應的勢能剖面，分別優(yōu)化了反應物、過渡態(tài)和產物的結構，給出了反應的能壘和反應熱，主要結果示于圖3b。

圖3 (a) D-A反應的區(qū)域選擇性；(b) 計算的勢能剖面圖(鄰位(右)與間位(左)產物)，過渡態(tài)和產物構型均為內型(endo)結構，鍵長：nm

圖中將兩底物的能量選為參考點，IM1/IM2、TS1/TS2和P1/P2分別表示雙烯體和親雙烯體形成的初始絡合物、反應經歷的過渡態(tài)、鄰位和間位產物。為便于比較，這些結構均對應內型結構(定義見4.3節(jié))。從計算的相對能量可以看出，形成鄰位和間位產物所需克服的能壘分別為68.4和76.2 kJ·mol-1，反應分別放熱110.4和111.6 kJ·mol-1。這些結果表明，形成鄰位和間位產物的反應均是不可逆過程，但形成鄰位產物經歷能量較低的過渡態(tài)(TS1)，因此鄰位產物是主要產物，與實驗結果一致。

從過渡態(tài)的結構參數(shù)可以看出，反應是一個典型的周環(huán)反應，通過六元環(huán)過渡態(tài)一步形成產物，過渡態(tài)中舊鍵斷裂與新鍵形成同時發(fā)生。注意，該過程雖協(xié)同進行，但兩個新σ鍵的形成是不同步的，如TS1中的結構參數(shù)所示，兩個正在形成的C-C距離分別為0.204和0.273 nm。這樣，1-甲氧基-1,3-丁二烯和丙烯醛的反應是一個協(xié)同不同步的基元過程。圖4給出的IRC計算結果進一步證明了該反應協(xié)同不同步特征。

圖4 TS1的IRC計算結果

D-A反應是[4+2]環(huán)加成反應，反應中的主要軌道相互作用雙烯體和親雙烯體p軌道間的重組過程，如圖5a中黑色虛線所示。與間位產物的過渡態(tài)TS2相比，鄰位產物TS1較高的穩(wěn)定性通常認為是由于該結構中存在較有效的次級軌道相互作用，用紅色虛線示于圖5b。為可視化這些軌道相互作用，我們比較了兩個過渡態(tài)的HOMO (圖5b)以及兩個過渡態(tài)中雙烯體和親雙烯體間的相互作用(圖5c、5d)。如圖5b所示，在TS1的HOMO中可以明顯看到雙烯體(R1)甲氧基與親雙烯體(R2)羰基之間的p-π相互作用；而在TS2中，空間因素和軌道對稱性均不利于這種次級軌道相互作用。圖5c和5d分別表示對兩個過渡態(tài)進行IRI (Interaction Region Indicator)分析[18]和IGMH (Independent Gradient Model based on Hirshfeld partition)分析[19]的結果，兩種相互作用分析方法進一步證實了TS1中明顯的p-π軌道重疊，即甲氧基O的孤對p軌道與羰基C—O雙鍵π成鍵軌道之間有利的相互作用。因此，D-A反應主要通過TS1形成鄰位產物。

圖5 (a) 軌道相互作用(黑色虛線)及次級軌道相互作用(紅色虛線)示意圖；(b) HOMO等密度面；(c) IRI等密度面；(d) IGMH等密度面

4.3 立體選擇性(Stereoselectivity)

D-A反應的立體選擇性是指當親雙烯體為不對稱結構時，如圖6a所示，優(yōu)先形成內型(endo)加成產物，即親雙烯體上共軛的不飽和取代基于雙烯體中新形成的雙鍵位于連接平面同側的產物，而外型(exo)產物(取代基與雙鍵位于連接平面異側)為次要產物。

圖6 (a) D-A反應的區(qū)域選擇性(鄰位 vs. 間位)和立體選擇性(內型 vs. 外型)；(b) 計算的勢能剖面圖：鄰位(右)與間位(左)產物，過渡態(tài)和產物構型均為外型結構，鍵長：nm

如上所述，在分析鄰、對位區(qū)域選擇性時，選取的均為內型結構。為了進一步理解D-A反應的立體選擇性，比較內、外型產物對應過渡態(tài)的能量，我們進一步使用外型結構計算了D-A反應的勢能剖面圖，結果示于圖6b。圖中TS3和TS4分別表示形成exo型鄰位和間位產物的過渡態(tài)。可以看出，與內型結構類似(圖3b)，也是鄰位過渡態(tài)能量更低(77.8vs. 82.2 kJ·mol-1)。另一方面，比較圖6b和圖3b，內型過渡態(tài)結構(TS1和TS2)均比對應的外型過渡態(tài)結構(TS3和TS4)更穩(wěn)定，因此形成的產物主要為內型產物。TS3和TS4的HOMO及對其進行IRI和IGMH分析的結果一并在圖5中給出。顯然，由于空間因素，次級軌道相互作用較弱，特別是甲氧基與羰基之間缺少p-π相互作用，致使兩個外型過渡態(tài)的能量較高。這些結果與教材[4]中定性描述完全一致。

5 結語

以1-甲氧基-1,3-丁二烯和丙烯醛的Diels-Alder反應為例，設計了一個研究型計算化學實驗。通過量子化學計算了勢能面上穩(wěn)定點的結構和性質，給出了反應的過渡態(tài)結構以及熱力學和動力學數(shù)據(jù)，結合休克爾分子軌道理論和前線軌道理論合理解釋了反應的立體專一性、區(qū)域選擇性和立體選擇性。研究過程有助于培養(yǎng)學生從事科研工作的興趣以及分析問題和解決問題的能力，研究手段有助于加深學生對計算化學的理解，研究結果有助于學生全面掌握D-A反應的特點和規(guī)律。