周鈺翔，譚楊昊宇，葉子瑞，王銘邦，卞江

北京大學化學與分子工程學院，北京 100871

分子編輯技術，是直接在分子原有的結構基礎上對其進行的原子尺度上的修飾(圖1)，能極大程度地簡化合成路線與逆合成分析的難度。自分子編輯技術出現(xiàn)以來，有機合成化學家們主要圍繞在兩個方面不斷優(yōu)化試劑和思路：外圍編輯(peripheral editing)和骨架編輯(skeleton editing)。

圖1 分子編輯反應的示意圖

外圍編輯主要關注在催化劑或其他條件下對惰性的C—H進行的活化，從而導入其他目的基團，實現(xiàn)從無到有的突破，在溫和的條件下將目標分子官能化。這樣的策略克服了C—H在劇烈條件下才容易發(fā)生化學反應的問題，在通過電子效應和空間效應控制反應位點的同時還可以利用不對稱配體控制產物的手性。到目前為止，外圍編輯技術仍主要圍繞C—H活化實現(xiàn)直接官能化[1]。此外，也有工作報道了將C—H活化構建為C—B實現(xiàn)間接官能化，從而實現(xiàn)間接的分子外圍編輯[2]。

近年來，骨架編輯領域的新進展吸引了許多有機化學家的關注。盡管C—H官能化在合成上是一種相對有效的策略，但其并沒有充分利用分子骨架的巨大潛力。骨架編輯以重排和骨架躍遷為中心，在光照、特殊試劑的作用下，通過單個原子的刪除和插入來進行分子骨架的調整，從而實現(xiàn)分子的快速合成，這樣可以減少步驟，節(jié)省原料，降低成本。已經得到發(fā)展的重排反應如Baeyer-Villiger氧化、Hoffman重排，盡管也是“單原子操作”，但由于反應的局限性和反應條件可能導致的兼容性問題，其在有機合成中的應用范圍也不盡相同。如何開發(fā)一種普適的骨架編輯策略也許會成為未來的主要研究方向。本文將主要圍繞外圍編輯和骨架編輯兩方面展開討論。

1 外圍編輯(peripheral editing)

1.1 外圍編輯的主要策略

外圍編輯對分子骨架外圍的C—H進行修飾，得到官能化的產物。比如利用金屬鈀可以直接對目標的C—H片段進行處理，插入芳基或硼化等。這樣可以將惰性的C—H鍵轉化為有反應活性的其他基團，為后續(xù)反應激發(fā)了無限可能。

1.1.1 直接官能化

通常的C—H活化是在定向基團的引導下，結合C—H的弱配位作用，將鈀引導至合適的空間位置(圖2)，與目標位置的C—H發(fā)生金屬的插入反應得到中間體，然后與其他反應物反應得到產物(圖3)。而余金權教授等在2014年報道了使用鈀催化劑，在底物中存在氰基(導向基團)時發(fā)生遠程C—H活化的反應[3]。

圖2 遠程C—H官能化的示意圖

其前過渡狀態(tài)處于12元環(huán)的狀態(tài)，遠大于正常情況下的6-7元環(huán)，其好處是不必在反應位點附近再引入導向基，而原本作為導向基的氰基還可以在后期的反應中進一步轉化為羧基、羰基，或氨基以及相關的其他官能團。

2016年，余金權教授等再次在Science上報道了通過手性配體對鈀進行配位，對羰基β位進行芳基化的反應[4]。通過不斷改進配體的結構，得到了同時具有較高的對映選擇性與良好產率的催化劑(圖4)。產物中同樣的β-芳基化結構一般需要通過金屬銠催化的不對稱共軛加成得到[5]，而這一反應為同樣的結構提供了新的逆合成思路。

圖4 Pd引導的不對稱C—H活化

上述的系列反應主要通過C—H的弱配位作用與雜原子的配位進行導向，這要求事先在特定位置引入導向基團。2022年，余金權等再次在Nature上報道了通過控制配體大小，利用空間效應對C—H進行選擇性活化的反應[6]。此反應最獨出心裁的一點，就是繞開了傳統(tǒng)的“要對一個特定位點進行活化就要先引入導向基”的觀念，改變配體的結構從而使金屬能夠與不同的碳氫鍵進行反應(圖5)，某種程度上來說，延續(xù)了遠程碳氫活化的思想。

圖5 空間效應引導的C—H活化

1.1.2 間接官能化

同樣是C—H活化，直接官能化通常只進行烯基化、芳基化等反應，難以進行羥基、醛基等官能團的引入，我們推測原因是這類官能團具有高配位活性的氧原子可以與中心金屬進行配位，從而阻礙目標反應的發(fā)生。為了在想要的位點引入這類官能團，一種已知的策略是先將C—H轉化為C—B鍵，再通過Suzuki偶聯(lián)或硼氫化-氧化等一系列反應進行進一步轉化，得到更為廣泛的產物。這也是間接官能化相對于直接官能化的優(yōu)點：能導入更大范圍的官能團，得到種類更多的產物，為合成路線的設計增加了多樣性。

Adam Noble等于2020在Nature上報道了一種通過自由基機理對C—H鍵進行硼化的反應[7](圖6)。在390 nm LED光照和催化劑的存在下，反應給出了sp3C—H轉化為硼酸酯的產物。在Fawcett等于2017年報道的脫羧硼化相關反應的基礎上[8]，他們試圖得到一個更活潑的自由基，活潑到足以和sp3C—H反應，因此選擇了三氟乙醇作為反應的試劑。

圖6 自由基碳硼化反應機理

但反應的選擇性卻與研究人員所預料的不一致。自由基反應攫氫的選擇性理論上應當和C—H鍵的鍵能大小相關，也就是說，生成的自由基相對穩(wěn)定，C—H鍵能越小越容易被攫氫。按照這樣的推測，二級碳上的H原子應當有更高的反應活性，然而事實上實驗觀察到此反應對甲基上的氫有著相當高的選擇性，即使是在烯丙位存在H原子時，也優(yōu)先對甲基進行硼化(圖7)。在sp2C—H存在下同樣先與sp3C—H反應，我們推測原因與產生的自由基穩(wěn)定性相關。這樣的選擇性恰好與過渡金屬催化的硼化反應相反[9]，因此二者相互結合構成了一個選擇性更為全面的硼化策略。類似的，對四乙基硅烷的硼化也展現(xiàn)出了相反的選擇性，過渡金屬催化受到位阻效應的影響，主要在端位甲基進行反應[10]；而此反應則更傾向于在亞甲基上進行。

圖7 C—B化的選擇性對比

通過對反常的實驗現(xiàn)象的分析，Adam Noble 課題組設置了一組改變催化劑種類的對照試驗，發(fā)現(xiàn)氯離子的存在是該反應能否順利進行的關鍵[7]。因此他們推測，反應一個關鍵中間體是被氯離子穩(wěn)定的自由基，該自由基有一定的體積，同時不太穩(wěn)定，因此該中間體優(yōu)先與空間位阻小的C—H進行反應，得到甲基的C—H被硼化的產物(圖8)。但是，此反應的選擇性往往容易被電子效應影響。

圖8 碳硼化反應催化循環(huán)示意圖

1.2 外圍編輯在合成中的應用

以丹酚酸B (Lithospermate)的全合成為例，很明顯構建兩個分子片段之間的碳碳雙鍵和氧雜的五元環(huán)系是合成的關鍵。常規(guī)反應要想構建碳碳雙鍵，一般通過縮合反應或Wittig反應及其衍生反應。Jacobson等于1979年首次報道了一條通過Knoevenagel反應構建兩個分子片段之間雙鍵的路線[11](圖9)。此后，Bergman等也于2005年報道了一條利用過渡金屬催化的合成路線[12]。

圖9 Knoevenagel反應合成丹酚酸B的路線

而余金權課題組則直接通過分子間的C—H活化反應構建了兩個分子片段之間的碳碳雙鍵[13](圖10)，簡化了實驗操作，為天然產物的全合成路線設計開創(chuàng)了新的領域，展現(xiàn)了分子編輯技術的獨到之處與優(yōu)勢。

圖10 直接C—H活化合成丹酚酸B的路線

2 骨架編輯(skeletal editing)

2.1 骨架編輯的主要策略

骨架編輯對底物分子在原子尺度上進行操作，其中涉及單原子(目前主要是N原子)轉換的操作一般是通過與活性物種相應的等價物試劑進行反應。也有工作通過分子骨架的躍遷、重排，從而實現(xiàn)表面上的單原子的增刪。

2.1.1 N原子的增刪

以N原子的編輯為例，來自芝加哥大學的Levin教授課題組開發(fā)了一種以異頭酰胺(Anomeric amide)作為氮賓等價物的骨架編輯反應[14]。首先二級胺與異頭酰胺反應，離去醋酸根，形成N—N鍵，經過還原消除，失去一分子酯，得到異二氮烯(isodiazene)中間體。而后經過單電子轉移的自由基歷程，迅速失去一分子氮氣，產生的碳自由基快速耦合，得到刪去N原子的產物(圖11)。

圖11 異頭酰胺引導氮原子刪除的反應歷程

Levin教授課題組對不同基團取代的異頭酰胺試劑進行了探索，實驗結果發(fā)現(xiàn)，當乙酰氧基取代時會有相當一部分N-?；a物生成，收率僅為35%；而當取代基更換為叔丁酰氧基時，副產物的生成受到了明顯的抑制，且收率上升到57%；倘若將苯基更換為吸電子能力更強的對三氟甲基苯基，則收率可提升到74% (圖12)。副產物的產生是因為?；寂c酰胺中的氮在親核反應一步互相競爭，很明顯，如果增加?；嫉奈蛔?，將有利于N上的親核取代，使副產物的生成減少。同時，N的親電性越強，親核反應一步就越快，同時副產物也越少。

由于自由基的高反應活性，這個反應產生的C自由基應當有穩(wěn)定化因素穩(wěn)定之，否則氮氣將不會脫除，而是發(fā)生異二氮烯中間體的二聚(圖13)。

圖13 缺乏自由基穩(wěn)定因素導的中間體二聚示意圖

Levin教授開發(fā)的這種策略有著較好的官能團兼容性，相比以前使用氧化汞和四醋酸鉛氧化肼衍生物的方式，這種方式更為溫和，并且不涉及繁瑣的試劑，還極大地簡化了合成路線的設計，一定程度上開創(chuàng)了新的逆合成思路。由于能和氨基進行反應，也有事實證明Anomeric amide具有使遺傳物質突變的可能[15]。

除了異頭酰胺，三價碘試劑也可以用于編輯骨架中的N原子(圖14)。諾丁漢大學的Antonchick課題組發(fā)展了一種基于三價碘試劑進行氮原子刪除的策略，同樣經過了異二氮烯中間體[16]。在三價碘試劑HTIB的作用下，甲酸銨轉化為碘氮賓(iodonitrene)。作為氮賓的等價物種，碘氮賓與胺反應后，得到異二氮烯，失去一分子氮氣并得到分子內自由基耦合的產物。并且此反應具有高度的立體專一性。

圖14 碘氮賓引導的氮原子刪除

這種策略大大簡化了四元環(huán)的逆合成分析，為含四元環(huán)的分子的合成提供了一種新的思路，使合成思路不再拘泥于[2+2]反應和一些其他重排反應。

類似地，陸紅健教授課題組利用二疊氮砜(N3SO2N3)與胺反應，通過胺磺酰疊氮中間體發(fā)生類Curtius重排也能得到異二氮烯，并發(fā)生類似的脫氮反應(圖15)[17]。

圖15 胺磺酰疊氮中間體的脫氮歷程

總的來說，上述幾種反應刪除氮原子的思路，都是利用各種試劑作為氮賓的等價合成子，與底物胺反應，構建異二氮烯中間體，最后失去氮氣。在上述幾種方法之外，異二氮烯中間體還可以與Angeli鹽(Na2ONNO2)反應得到[18]。除了利用氮賓等價物得到異二氮烯，也可以通過胺與亞硝酸反應生成亞硝胺，還原得到肼再氧化失去氮氣得到相應的產物[19]，也有的工作報道了由Cl+引導，刪除N原子引起酞嗪環(huán)的縮環(huán)反應[20]。

與N原子的刪除不同，有機化學家們較早就探索出了可以實現(xiàn)N原子插入的有機反應。1979年Masanori Somei和Yoko Kurizuka便已經開發(fā)出一種向吲哚環(huán)中引入一個氮原子得到噌啉環(huán)的策略[21](圖16)。將吲哚氨基化后在酸性條件下水解開環(huán)，閉環(huán)后再用硝基苯氧化，得到噌啉環(huán)。

圖16 氮原子插入的已有策略

同樣利用碘氮賓作為氮賓的等價合成子，蘇黎世聯(lián)邦理工學院的Bill Morandi教授課題組開發(fā)了一種向吲哚環(huán)中插入N原子的途徑[22](圖17)。在保護基存在下，吲哚具有親核性的雙鍵優(yōu)先與碘氮賓反應，形成氮雜三元環(huán)的中間體，這個中間體再開環(huán)、離去碘苯，則得到產物喹唑啉。

圖17 碘氮賓引導的氮原子插入

由于氮原子同樣會與氮賓發(fā)生反應，發(fā)生前述的脫氮反應，他們通過引入氮原子上的保護基來進行反應位點的控制，保證碘氮賓只與雙鍵反應。實驗表明，保護基種類不同會導致產率的波動(圖18)，我們推測這與保護基的位阻以及脫除的難易程度相關。保護基越穩(wěn)定，發(fā)生的副反應越少，同時脫除的難度也變大，產率就越低。

圖18 不同保護基對產率的影響

事實上，由于取代方式的不同，也會得到不同位置的氮原子插入產物。如果底物是多環(huán)吲哚骨架，當吲哚的并環(huán)是五元或六元環(huán)時，得到的產物將會是喹喔啉；當環(huán)系進一步擴大為七元環(huán)時，產物又以喹唑啉為主。很明顯，如果并環(huán)底物想要生成喹唑啉底物，將得到環(huán)系扭曲的結構，使氮原子共軛程度下降從而降低其穩(wěn)定性；而喹喔啉骨架將維持其平面結構，使得產物能量更低。事實上，根據密度泛函理論的計算，喹喔啉骨架的產物將會比喹唑啉骨架的產物穩(wěn)定70 kcal·mol-1(1 kcal·mol-1= 4.184 kJ·mol-1)之多(圖19)。雖然生成喹唑啉結構的過程由于活化能更小，是動力學有利的；而生成喹喔林結構的過程由于底物更穩(wěn)定，是熱力學控制的。

圖19 不同取代方式對產物的影響以及吲哚五元并環(huán)密度泛函理論計算結果

與傳統(tǒng)化學方法不一致的是，南京大學的程旭教授等開創(chuàng)了一種電化學方法向環(huán)中引進N原子[23](圖20)。在石墨作正極，銀作負極以及高氯酸鎂作電解質的情況下，可以獲得52%的收率。盡管電化學方法可能存在著電極鈍化、過度反應等問題，這種策略仍體現(xiàn)出電化學所具有的簡便性，還有著原子經濟性高、副產物無毒害和官能團兼容性好的特點。

圖20 電化學方法引導的氮原子插入

由于選擇性的不同，上述幾種向環(huán)中插入N原子的方法互相補足，成為分子骨架變動的一套新策略。

2.1.2 C原子的增刪

除了電化學方法，光促的重排反應也可以引導雜環(huán)中碳原子的刪除。Levin教授課題組探究了汞燈和LED照射等多種條件，發(fā)現(xiàn)在390 nm LED照射下，喹啉氧化物能以相當高的產率轉化為六并七的雜環(huán)環(huán)系[24]，該中間體可以分離[25]，并可以在酸的作用下重排為吲哚的酰化物，在堿性條件下脫除?；纯傻玫絼h去一個碳原子的吲哚產物(圖21)。

圖21 光促骨架重排引導碳原子的刪除

有趣的是，如果使用波長范圍更廣的汞燈進行照射，不僅會使產物產率降低，同時會得到許多奇怪的重排產物(圖22)，以及喹啉氧化物的脫氧產物。我們推測正是因為汞燈產生了紫外和可見光范圍內更廣的照射波長，390 nm以外其他波長的光使得產物產生了不可控的光化學反應，得到了意料之外的副產物，因此降低了產率。

圖22 骨架重排歷程

此外，Levin教授課題組還在Ciamician-Dennstedt重排的基礎上，開發(fā)了一種metal-free的合成策略[26]。通過氧化脒得到了可以分離的卡賓碳正離子(carbynyl cation)的等價合成子，再利用試劑與吲哚反應成功地在五元環(huán)中引入了一個碳原子(圖23)。實驗發(fā)現(xiàn)此反應的區(qū)域選擇性與吡咯環(huán)的位阻有較大關系，反應往往發(fā)生在位阻更小的一側。這樣的合成策略極大地簡化了藥物相關化合物的設計與合成，打破了實際逆合成分析中的阻礙因素，與傳統(tǒng)的Ciamician-Dennstedt反應相比又有著良好的官能團兼容性與更高的產率。

圖23 碳卡賓正離子引導的增碳反應

2.1.3 氧原子的增刪

經典的氧原子插入反應有如Baeyer-Villiger反應[27]和Dakin氧化[28]，這兩個反應都以含有過氧鏈的試劑作為媒介，將過氧鏈中一個氧原子轉移到分子骨架當中去。不過這樣的反應主要有以下幾個不足：首先是需要在羰基的引導下才能實現(xiàn)氧原子的插入，適用范圍不廣；其次，過酸的反應活性高，過酸容易與分子內其他官能團如雙鍵等反應，官能團兼容性差。目前有效的氧原子插入反應仍有待開發(fā)。

至于氧原子的刪除，還要從醚的轉金屬化說起。由于已開發(fā)出的以醚作為底物進行偶聯(lián)的反應只能利用醚一半的烷基[29]，碳原子經濟性不高，曹章杰課題組改進了這一策略。在轉金屬催化劑的存在下，新反應能充分利用底物醚中的烷基，而最終的反應結果是得到醚的脫氧產物[30](圖24)，實現(xiàn)了形式上氧原子的刪除。

圖24 鎳催化的脫氧反應

這個反應中，鋅和硼酸酯作為脫氧劑捕獲醚中的氧原子，而鋅同時作為主要的還原劑推動以鎳為中心金屬的催化循環(huán)(圖25)，最終在金屬鎳各個物種的轉換里實現(xiàn)醚的脫氧反應。

圖25 脫氧反應的催化循環(huán)

這個反應目前仍有著諸多的限制，如只能用于芐醚的脫氧，且對簡單的二芐醚無效。此外，如果氧的α位有烷基取代，將會發(fā)生速度更快的β消除反應，而得不到目標產物。作為試劑，鋅和硼酸酯有著相互促進的作用，其中，反應如果不在鋅的存在下將無法進行，而缺乏硼酸酯將導致產率大大降低。配體的種類也有著較大的影響，經過多次實驗，有著更大扭角的DBBP (1,4-Bis(diphenylphosphino)butane，1,4-(雙二苯基膦)丁烷)能得到更好的收率。

2.1.4 骨架躍遷

除了通過骨架躍遷實現(xiàn)上述單原子編輯反應，部分重排反應也可以直接引導骨架的重組與分子結構的編輯。一種光化學反應可以實現(xiàn)飽和雜環(huán)骨架的縮環(huán)。在400 nm LED的存在下，羰基引導的自由基裂解使哌啶環(huán)系收縮為四氫吡咯環(huán)系，同時進行了碳環(huán)上的官能化[31](圖26)。這種策略的好處在于它不僅免去了試劑的使用，簡化了實驗操作，還同時實現(xiàn)了骨架編輯(對分子骨架的調整)和周圍編輯(碳環(huán)周邊的官能化)。

圖26 光化學引導的骨架編輯歷程

2.2 骨架編輯在合成中的應用

以降脂藥物，HMG-CoA抑制劑氟伐他汀(Fluvastatin)為例，其IC50 (half maximal inhibitory concentration，半抑制濃度)值為8 nmol·L-1，而如果將分子核心的吲哚環(huán)改為喹啉環(huán)，并對環(huán)上進行一定程度的修飾，就得到匹伐他汀(Pitavastatin)。匹伐他汀的IC50值為5.8 nmol·L-1。通過對氟伐他汀進行一步碳原子插入反應，并修飾其分子骨架，即可得到藥效更好的匹伐他汀。類似地，IC50值1.1 μmol·L-1的依托考昔(Etoricoxib)通過分子編輯反應，對環(huán)上進行碳原子的刪減和氮原子的插入，可以得到IC50值50 nmol·L-1的塞來昔布(Celecoxib) (圖27)，后者藥效更為穩(wěn)定。

圖27 匹伐他汀與氟伐他汀、依托考昔與塞來昔布之間的相互轉化

除此以外，骨架編輯還在其他一系列分子的合成中有著廣泛的應用。比如圖28展示的通過光化學反應實現(xiàn)同時進行骨架編輯和外圍編輯，快速得到目標分子。在第一個例子中，甘氨酸α肽通過光化學反應以29%的收率得到了甘氨酸β肽，而另一個例子中吡喃葡萄糖衍生物通過光化學反應以16%的收率得到了開環(huán)產物[31](圖28)。盡管收率比較低，但考慮到部分底物的可回收性，這樣的反應方便、經濟而且快捷。

圖28 利用光化學反應進行骨架編輯

結合上述例子來看，骨架編輯反應在合成中有著廣泛的應用，尤其在后期的分子骨架變動(latestage scaffold hopping)，部分反應還可以達到同時進行外圍修飾的目的，通過較少的步驟合成中間體。在部分特殊結構的合成中(如環(huán)丁烷結構)，分子編輯反應展現(xiàn)出得天獨厚的優(yōu)勢，為開辟新的合成路線、設計新的策略奠定了基礎。

3 對分子編輯技術的展望

綜合外圍編輯技術和骨架編輯技術來看，無論是已經得到一段時間發(fā)展的外圍編輯，還是近年來興起的骨架編輯技術，分子編輯技術的潛力正在不斷地被挖掘，這種策略將逐漸展示出其獨特之處。

外圍編輯技術負責將分子進行官能化和修飾，骨架編輯可以用于后期分子骨架的調整，二者相結合使得合成化學家能夠更為便利地設計分子的合成路線，為分子的逆合成分析提供了更多的可能。此外，分子編輯技術在后期修飾中所獨有的選擇性將為藥物分子的優(yōu)化和合成提供極大的便利！這為更有效藥物的合成與設計奠定了基礎。

盡管有的分子編輯反應產率尚低，骨架編輯反應還沒有形成完整的體系，盡管化學家們目前還不能在雜環(huán)的任意一個位點插入任意的原子，但是分子編輯反應仍展現(xiàn)出巨大的潛力，仍有著很多未知的反應等待我們探索。只要我們不斷地探索、完善這一系列反應，相信總有一天化學家手中的分子編輯工具箱將會完善，產率將會不斷提高，試劑將會不斷改進，分子編輯技術將會得到質的飛躍與發(fā)展。

這將是化學領域一次新革命的開端，相信等到分子編輯技術成熟之時，我們真的可以按照自己所想，隨心所欲地設計和合成分子。借用Mark D. Levin教授的一句話來展示我們對分子編輯反應的期望，“盡管我們還有很多事情做不到，但在將來，在你的燒瓶中將苯的一個碳原子替換為氮原子，應該像使用鉛筆和橡皮一樣簡單[32]?！?/p>