周曄，王天瑤，琚冬冬，劉秀燕，單藝璇

(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，江蘇 連云港 222047)

0 引言

輔料在藥物制劑加工的過程中具有重要的作用，其質(zhì)量將直接對藥品的質(zhì)量、穩(wěn)定性和療效造成影響。目前對于片劑仿制藥一致性評價的時候不應(yīng)該單純地只注重藥品溶出曲線的一致，還應(yīng)該重視藥品的崩解作用。片劑的崩解不僅包括崩解的時限，片劑崩解后的粒子形態(tài)同樣也會對藥物的釋放效果造成影響，故而對崩解劑性質(zhì)的研究，也是藥物溶出一致性評價的重要組成部分。如口服固體制劑，其吸收不僅取決于藥物從制劑中的溶出、釋放和胃腸道的滲透，也與藥物在生理條件下的溶解效果有關(guān)[1-2]。

羧甲基淀粉鈉 (carboxymethyl starch sodium, CMS-Na)是淀粉經(jīng)氫氧化鈉處理后所得的淀粉羧基醚鈉鹽，吸水溶脹性較強，是目前常用的崩解劑之一。隨著對羧甲基淀粉鈉研究的不斷深入，有研究提出，采用交聯(lián)或不交聯(lián)工藝制備的羧甲基淀粉鈉在緩慢吸濕后，其凝膠化的程度會明顯發(fā)生改變。對于片劑來說，這種凝膠化程度將對其二次吸水后的膨脹性能造成直接的影響，對溶出度也具有影響作用。以難溶性藥物片劑為例，在其制備時加入一定量的崩解劑，是保證有效藥物成分能夠從片劑中被快速釋放出來的決定性因素之一，故而良好的崩解性能是確保片劑中的藥效能被機體所吸收、發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵所在。因此對于片劑，尤其是難溶性片劑的制備過程中選擇一種性能優(yōu)良的崩解劑有著重要的意義。

來曲唑作為一種非甾體芳香化酶抑制劑，其能夠與細胞色素P450 酶的亞單位的血紅素結(jié)合，起到抑制芳香化酶的作用，降低雌激素在機體組織內(nèi)的生物合成[3]。本品在丙酮中溶解，在甲醇中微溶，在水和0.1 mol/L 鹽酸溶液中幾乎不溶。溶出效果是影響藥物吸收的限速過程，而崩解則是溶出的最早一步。本次研究將以來曲唑片作為研究對象，考察不同工藝制備的羧甲基淀粉鈉作為崩解劑時藥品在高濕條件(92.5%RH)下的崩解性能，以期為改善難溶性藥物的體內(nèi)吸收效果提供參考。

1 材料與方法

1.1 儀器設(shè)備

DSY-1-2 水浴鍋(北京國華醫(yī)療器械廠)、PLB700總混機(基伊埃)、XL200 壓片機(高斯)、GCS 700 Ex包衣機(格拉特)、ZB-1E 智能崩解儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)、HB43-S 快速水分測定儀(梅特勒托利多)、RC-3B 型智能溶出儀(天津大學(xué)無線電廠)、PL602-L 電 子 天 平(梅 特勒-托 利多)、S210-K pH 計(梅特勒托利多)、708-DS/850-DS 溶出儀(安捷倫科技)、BX53 顯微鏡(奧林巴斯)。

1.2 主要成分

來曲唑原料藥，羧甲基淀粉鈉(JRS Pharma GmbH+Co.KG(CHP Carbohydrate Pirna GmbH & Co.KG)。

1.3 方法

1.3.1 羧甲基淀粉鈉工藝路線

根據(jù)工藝不同，將羧甲基淀粉鈉分為3 組，A 組(步驟2 為交聯(lián)化淀粉+氯乙酸鈉成鹽)，B 組(步驟2為淀粉+ 氯乙酸鈉成鹽)，C 組(步驟1 為淀粉交聯(lián)化，步驟2 為淀粉+ 氯乙酸鈉成鹽)。

1.3.2 羧甲基淀粉鈉膨脹體積

稱取三組羧甲基淀粉鈉(質(zhì)量：1.0 g) 置入到內(nèi)鏡為25 mm 的100 mL 量筒內(nèi)，確保其能夠平鋪于量筒的底部。加入純凈水50 mL 后開始計時，且不能將樣品沖起，記錄3 組樣本15 min 左右的膨脹體積。

1.3.3 溶脹情況

等量稱取不同來源的羧甲基淀粉鈉置入到體積相同的純水內(nèi)，混合均勻后制備成濃度相同的混懸液，待羧甲基淀粉鈉充分溶脹后，利用顯微鏡對混懸狀態(tài)下的羧甲基淀粉鈉的結(jié)構(gòu)進行觀察。

1.3.4 模型藥物來曲唑片的制備

稱取適量不同來源的羧甲基淀粉鈉，以化學(xué)藥物來曲唑作為模型藥物，制備出三組添加有不同來源羧甲基淀粉鈉的藥物片劑。根據(jù)表1 的處方，稱取對應(yīng)量的原材料，制粒后與硬脂酸鎂混合后，壓片包衣，制備藥物片劑，并將其分為F1 組、F2 組、F3 組。模型藥物處方構(gòu)成情況如表1 所示。

表1 模型藥物處方構(gòu)成情況

1.3.5 溶出情況

分別對制備好的三組藥物片劑在高濕條件(92.5%RH)下放置15 d 和30 d 溶出情況進行考察。研究采用槳法裝置，溶出介質(zhì)為900 mL 的0.75%SDS醋酸緩沖鹽，溶液pH 值為4.5，轉(zhuǎn)速100 r/min，分別在15、30 min 取樣過濾，觀察樣本的溶出度。

1.3.6 片劑崩解時間考察

高濕條件(92.5%RH)片劑崩解時間考察參照《中華人民共和國藥典》，(ChP)2020 年版四部崩解時限檢查法(通則 0921)，對三組高濕條件(92.5%RH)0、15、30 d 片劑進行崩解時間考察，所有樣本均重復(fù)檢測5 次，取平均值。

2 結(jié)果

2.1 膨脹情況

A 組和B 組制備的羧甲基淀粉鈉不含交聯(lián)化步驟，經(jīng)測定其膨脹體積分別為31 mL 和28 mL，C 組羧甲基淀粉鈉在制備過程中包含了交聯(lián)化步驟，其膨脹后的體積為20 mL，與A 組和B 組對比均明顯減小(P<0.05)。這提示了交聯(lián)化工藝會明顯減小羧甲基淀粉鈉的膨脹體積，也就是凝膠化體積，這樣有利于增強淀粉溶脹后分子之間的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

2.2 溶脹情況

C 組羧甲基淀粉鈉在溶脹后，其內(nèi)部呈現(xiàn)網(wǎng)狀的空間結(jié)構(gòu)，且具有一定的空間間隙。A 組和B 組羧甲基淀粉鈉在吸水溶脹后，則可見其內(nèi)部呈現(xiàn)出較為致密的膜狀結(jié)構(gòu)。提示了交聯(lián)化工藝能夠改變羧甲基淀粉鈉的內(nèi)部空間結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致羧甲淀粉在吸收水分溶脹后，不會出現(xiàn)內(nèi)部分子間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)降低的問題，能夠保持一定的空間間隙便于水分可以滲透到片劑的芯部，從而確保能夠達到及時崩解的效果。

2.3 溶出情況

不同制備工藝的羧甲基淀粉鈉片劑在高濕條件(92.5%RH) 溶出情況存在著明顯的差異性，如表2所示。三組羧甲基淀粉鈉所制備的藥物片劑在0 d 的15 min、30 min 時，平均累計溶出度均在80%以上，提示了不同工藝制備的羧甲基淀粉鈉在用于片劑制備時，在0 d 時對片劑崩解性能的影響差異性不大。三組藥物片劑在92.5%RH 條件下放置15 d 和30 d 后，藥品出現(xiàn)了不同程度的吸濕增重情況，增重約6%～8%不等。F1 組和F2 組在15 d 和30 d 時，其溶出均不足30%，相較于0 d 時明顯下降(P<0.05)，而F3 組的溶出度與0 d 無明顯的差異性(P>0.05)如表2 所示。提示了含有交聯(lián)工藝的羧甲基淀粉鈉能夠確保制備好的片劑在高濕條件下仍然能夠保持較好的崩解性能。

表2 羧甲基淀粉鈉溶出情況分析

2.4 片劑崩解時間考察

三組藥物片劑在0 d 時，崩解時限均保持在5 min以內(nèi)。但是在放置15 d 后，F(xiàn)1 組和F2 組的崩解時間均明顯超過了5 min，僅有F3 組的崩解時間在5 min左右。將片劑放置30 d 時，F(xiàn)1 組和F2 組片劑已經(jīng)難以順利崩解。切開藥物后可以發(fā)現(xiàn)，兩組藥物內(nèi)部片芯部位較為干燥，并在片芯的內(nèi)部外側(cè)形成了一層較為光滑的凝膠層，導(dǎo)致水分難以滲入到片劑中，延長了崩解時間。高溫條件對崩解時間的影響如表3 所示。

表3 高溫條件對崩解時間的影響 單位：min

3 討論

崩解劑是指在固體口服藥劑中能夠讓藥品在胃腸道內(nèi)快速地崩解成為細小離子的一種制藥輔料，即在片劑加工的過程中，添加到片劑原料內(nèi)用于克服黏合劑和壓片制備過程中所需的物理力，促使片劑能夠在胃腸液的作用下迅速崩解成為小顆粒物質(zhì)，從而提高藥物溶出速度和生物利用度。片劑的限速過程受到藥物的崩解速度和溶出情況影響，而藥物體外溶出度即便是很微小的差異，都會對藥物的生物利用度造成影響。由于固體口服藥劑，尤其是片劑在壓縮的過程中，藥品要經(jīng)過較大的壓力作用，導(dǎo)致其孔隙率非常小，而結(jié)合率卻非常強，這也就導(dǎo)致了部分在水中極易溶解的藥物，在被制備成片劑后，在水中溶解或者崩解都需要較長的時間。通常情況下，壓力越大所制備出的片劑硬度也就越大。如果藥品中不添加能夠促進藥品崩解的輔料，那么片劑在進入到胃腸道內(nèi)的崩解速度將十分緩慢，這會對藥物的治療效果造成不良影響[4]。為了能夠有效地發(fā)揮出片劑的藥物效果，除了將其制備成藥物成分緩慢釋放的口含片、舌下片、植入片或者長效片外，還需要在片劑的制備過程中適當(dāng)加入崩解劑。

目前常用的崩解劑主要包括羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和預(yù)膠化淀粉等近20 種。隨著近年來科學(xué)技術(shù)發(fā)展，各類用于制藥的崩解劑種類日益繁多，但這些都各有優(yōu)缺點。羧甲基淀粉鈉是淀粉經(jīng)由醚化處理后所得的一種崩解劑，其結(jié)構(gòu)與羧甲基纖維素的結(jié)構(gòu)存在著一定的類似之處，即都是由葡萄糖分子利用α-1,4 糖苷鍵所連接構(gòu)成的，100 個葡萄糖單元能夠引入的羧甲基為25 個。羧甲淀粉鈉具有非常好的吸收膨脹性能，在吸水膨脹后的體積可達到原體積的200～300 倍，且膨脹效果迅速，還不會破壞到粒子的自身，非常適宜用于各類難溶性藥物的制備，故而目前常被用于固體藥物制劑的崩解劑，其所具備的良好流動性和可壓性，使其能夠幫助片劑有效提高崩解速度，促進片劑中的藥物溶出。全取代的羧甲基淀粉鈉曾用作為代血漿的原料，還用作食品添加劑。用作崩解劑則其取代度較低，一般為 0.3～0.4。制備好的羧甲基淀粉鈉為白色的粉末，流動性良好，有良好的吸水性，吸水后其容積大幅度增大，具有良好的崩解性能[5]。在用作崩解劑時，羧甲基淀粉鈉具有以下優(yōu)點：

(1)吸水性能和吸收后的膨脹性能良好。在用于片劑崩解劑時，物質(zhì)良好的吸水性能和膨脹性能是重要的考察指標(biāo)之一。崩解劑的需要能夠在片劑與介質(zhì)接觸后快速吸水膨脹，破壞片劑顆粒之間的結(jié)合力，促進片劑崩解。羧甲基淀粉鈉具有較強的吸水性和吸水膨脹性，且膨脹效果較為充分，且膨脹均勻，不會在吸水后形成大量的膠體溶液，也不會對水分的滲入造成影響，從而保證了片劑具有良好的崩解效果。與其他的崩解劑相比，羧甲基淀粉鈉的吸水性遠遠超過了淀粉、交聯(lián)淀粉、低取代羥丙基纖維素和羧甲基纖維素等。

(2)崩解性能良好。羧甲基淀粉鈉是一種優(yōu)秀的膨脹型崩解劑，相關(guān)報道顯示，利用硬脂酸鎂作為潤滑劑，以直接壓片法制備得到的氫氧化鋁片，在制備過程中分別利用玉米淀粉、海藻酸、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉等作為崩解劑，對片劑的崩解時限進行考察，得知了羧甲基淀粉鈉的崩解性能遠較淀粉類崩解劑、海藻酸等物質(zhì)。

(3)有助于促進藥物溶出。崩解劑會直接影響片劑中有效藥物的溶出性能，崩解速度快且崩解后產(chǎn)生的粒子小，與溶出介質(zhì)的接觸面積大，藥物的溶出速度就會明顯增快。羧甲淀粉自身良好的崩解性能和良好的潤濕性，在促進藥物快速溶出方面具有積極的促進效果。

本次研究針對不同制備工藝所制得的羧甲基淀粉鈉性質(zhì)進行了考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，交聯(lián)化工藝能夠降低羧甲基淀粉鈉在吸水溶脹后的體積，而溶脹后的羧甲基淀粉鈉內(nèi)部空間結(jié)構(gòu)則更強，這樣能夠確保水分有效滲入，從而對羧甲基淀粉鈉在不同條件下的崩解性能有著積極的影響作用。研究以來曲唑作為模型藥物，利用不同制備工藝制得的羧甲基淀粉鈉作為崩解劑，制備出成藥，并進一步考察了添加不同制備工藝的羧甲基淀粉鈉組對藥品在高濕狀態(tài)下的穩(wěn)定性。通過結(jié)果可以看出，含有交聯(lián)工藝的羧甲基淀粉鈉制備所得的藥物片劑在高濕條件的崩解性能要明顯優(yōu)于未采用交聯(lián)工藝組，其主要是由于交聯(lián)工藝制備所得的羧甲基淀粉鈉具有非常強的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而降低片劑的吸水凝膠化反應(yīng)程度，保證了片劑的內(nèi)部具有一定的空間間隙。

4 結(jié)語

難溶性片劑的溶出效果會受到崩解劑性能方面的影響，而影響崩解劑性能的因素又與工藝因素有著密切的關(guān)系。不同工藝會導(dǎo)致崩解劑在崩解行為方面存在較大的差異，從而對片劑的溶出度造成影響。因此在藥品處方研發(fā)時要充分考慮到不同工藝制備的崩解劑可能會對藥品溶出造成的影響，通過體外實驗的方式先考察崩解劑的穩(wěn)定性和溶出率，然后再根據(jù)需要選擇適宜工藝制備的崩解劑。