摘要 惡性腫瘤是全球威脅生命的重要疾病。近年來，腫瘤的精準治療逐漸興起，靶向藥物、免疫檢查點抑制劑以及新興的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）取得巨大成功。ADC藥物發(fā)展迅猛，全球獲批上市者已多達15種，其肝毒性也逐漸引起重視，且已出現(xiàn)致死性肝毒性事件的報道。本文旨在梳理上述上市ADC藥物，對目前臨床試驗報道的ADC藥物肝臟相關不良事件和肝毒性表現(xiàn)進行總結(jié)，并搜集整理肝毒性機制相關研究，旨在幫助臨床醫(yī)師了解和掌握ADC藥物的肝毒性特征，及時識別具有潛在肝毒性風險的患者并采取有效管理措施，從而減少和避免嚴重不良事件發(fā)生。

關鍵詞 抗體偶聯(lián)藥物； 肝毒性； 惡性腫瘤； 臨床試驗

Hepatotoxicity of Antibody?drug Conjugates DONG Yinuo， ZHI Yang， LI Xiaoyun， LEI Xiaohong， TANG Jieting， MAO Yimin. Division of Gastroenterology and Hepatology， Renji Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University; Shanghai Institute of Digestive Disease; Shanghai Research Center for Diagnosis and Treatment of Fatty Liver Disease， Shanghai （200001）

Correspondence to： MAO Yimin， maoym11968@163.com

Abstract Cancer has become a major life?threatening disease globally. In recent years， precision therapy for cancer has gradually emerged， and significant success has been achieved with targeted therapies， immune checkpoint inhibitors， and the newly emerging antibody?drug conjugates （ADC）. The development of ADC has been rapid， with up to 15 ADC drugs currently approved worldwide. However， the hepatotoxicity of ADC has gained increasing attention， with reports of fatal hepatotoxic events. In this article， we briefly reviewed the ADC approved globally， summarized the liver?related adverse events and hepatotoxic manifestations reported in current clinical trials of ADC， and compiled research on possible hepatotoxicity mechanisms. Our aim is to assist clinicians in understanding and managing the hepatotoxicity characteristics of ADC， enabling timely identification of patients at risk of hepatotoxicity and implementing effective measures to manage these risks， thus reducing and preventing serious adverse events.

Key words Antibody?Drug Conjugates; Hepatotoxicity; Cancer; Clinical Trials

惡性腫瘤每年在全球造成近1 000萬人死亡，是威脅生命的重要疾病[1]。近年來，腫瘤的精準治療逐漸興起，腫瘤治療藥物歷經(jīng)演變后，靶向藥物、免疫檢查點抑制劑以及新興的抗體偶聯(lián)藥物（antibody?drug conjugate， ADC）取得了巨大的成功。ADC藥物系由靶向特異性抗原的單克隆抗體、細胞毒性有效載荷（小分子毒素）和連接子組成，自2000年美國食品和藥品管理局（FDA）批準首個ADC藥物gemtuzumab ozogamicin（GO; Mylotarg?， Pfizer Inc.）用于成人急性髓系白血病的治療以來[2]，ADC藥物發(fā)展迅猛。

隨著ADC藥物在腫瘤治療中的廣泛應用，其肝毒性也逐漸引起重視，且已出現(xiàn)致死性肝毒性事件的報道[3?4]。本文就現(xiàn)有的15種全球獲批上市ADC藥物引起的肝毒性進行總結(jié)分析，以期幫助臨床醫(yī)師了解和掌握ADC藥物的肝毒性特征，及時識別具有潛在肝毒性風險的患者并采取有效管理措施，從而減少和避免嚴重不良事件發(fā)生。

一、獲批上市和進入Ⅲ期臨床試驗的ADC藥物

截至2024年5月，全球獲批上市的ADC藥物共15種（表1），其中FDA批準上市的有13種。我國首個自主研發(fā)的ADC藥物維迪西妥單抗（disitamab vedotin；愛地希?，榮昌生物）于2021年6月經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市并已獲得FDA加速審批許可，填補了人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2， HER2）免疫組化（IHC） 2+且無熒光原位雜交（FISH）擴增表型胃癌治療的空缺[5]。

二、流行病學

ADC藥物肝毒性的確切發(fā)生率目前尚不清楚，相關數(shù)據(jù)主要來源于注冊臨床試驗，上市后真實世界的數(shù)據(jù)有限。需要注意的是，臨床試驗中報道的肝臟相關不良事件并不代表ADC藥物肝毒性事件的真實發(fā)生率。目前，根據(jù)全球上市ADC藥物的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，不同種類ADC藥物的肝臟相關不良事件總結(jié)見表2，常見肝臟相關不良事件為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素升高等。值得關注的是，一些ADC藥物在臨床試驗中顯示出可導致特殊表型肝損傷，如肝小靜脈閉塞癥（veno?occlusive disease， VOD），受試者死亡風險增加。

三、肝毒性表現(xiàn)

1. 肝酶升高：ALT、AST、ALP等肝酶升高是使用ADC藥物后最常見的現(xiàn)象，可伴或不伴總膽紅素升高，多數(shù)為美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準（NCI?CTCAE） 1～2級。不同ADC藥物的肝酶升高頻率報道不一，已知肝毒性較強的GO、T?DM1、InO，使用者出現(xiàn)肝酶異常的比例更高，三者均已被報道可導致致死性不良事件，并被FDA黑框警告[6?8]。多數(shù)ADC藥物引起的肝酶升高以ALT、AST升高為主，但在部分藥物中ALP升高也較常見。在loncastuximab tesirine的ADCT?402?201（LOTIS?2）Ⅱ期臨床試驗中，高達41%的患者出現(xiàn)全級別γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高，17%≥3級[9]。值得注意的是，ADC藥物的肝毒性可能與種族有一定關聯(lián)，在T?DM1的一項Ⅲ期臨床試驗中，亞洲人群ALT、AST升高事件（不包括嚴重不良事件）發(fā)生率顯著高于全人群組（32.04%對4.30%、42.54%對6.79%）[10?11]。

2. 特殊表型肝損傷：GO和InO的臨床試驗結(jié)果表明，除肝功能指標異常外，其肝毒性還可表現(xiàn)為VOD。一項隨機對照Ⅲ期臨床試驗顯示，6/131（4.6%）的成年急性髓系白血病患者在GO治療期間或行骨髓移植后發(fā)生VOD，其中3例患者死亡[4]。VOD發(fā)生風險可能與藥物劑量相關。一篇關于GO治療急性髓系白血病的meta分析顯示，與低劑量組相比，高劑量組患者早期死亡和肝臟相關不良事件發(fā)生風險增加，VOD發(fā)生風險有增加趨勢[12]。此外，有個案報道使用T?DM1的患者經(jīng)肝活檢證實發(fā)生結(jié)節(jié)性再生性增生（nodular regenerative hyperplasia， NRH）[13?14]。因此，臨床醫(yī)師應對ADC藥物可能導致的特殊表型肝損傷有足夠的警覺和認知，以便及時識別并采取相應管理措施。

四、可能的肝毒性機制

1. 脫靶：ADC藥物在非靶向細胞或組織中釋放細胞毒性藥物，即為“脫靶”（off?target effect）[15]，與ADC藥物不良反應的發(fā)生密切相關。脫靶的發(fā)生很大程度上與連接子提前裂解有關。ADC藥物經(jīng)靜脈注射進入體內(nèi)后，僅有不到1%能到達腫瘤細胞的靶向結(jié)合位點，大部分在非靶向目標處代謝，對正常細胞或組織產(chǎn)生毒性[16]。實體瘤腫瘤微環(huán)境中含有豐富的基質(zhì)，其屏障作用可阻礙藥物進入靶細胞，因此，與血液系統(tǒng)腫瘤相比，ADC藥物治療實體瘤的不良反應發(fā)生風險可能更高，應予重點關注[17]。

2. 藥物結(jié)構(gòu)組成相關肝毒性機制

①特定細胞毒性藥物：特定細胞毒性藥物可能與ADC藥物的肝毒性相關。ADC藥物使用的細胞毒性藥物主要分為微管蛋白抑制劑、DNA破壞劑和免疫抑制劑三種，其中微管蛋白抑制劑是目前應用最多的細胞毒性藥物。屬于DNA破壞劑的卡奇霉素（calicheamicin）被報道可能與肝毒性有關，選用合成的卡奇霉素衍生物奧唑米星作為細胞毒性藥物的GO和InO均因其肝毒性被FDA黑框警告[18]。以免疫抑制劑作為細胞毒性藥物的ADC是一個較新的研究領域，目前僅有少數(shù)此類ADC藥物處于早期臨床試驗階段，其療效和不良反應尚待進一步觀察[19?20]。

②連接子：連接子本身通常無毒性，根據(jù)細胞毒性藥物的釋放機制分為可裂解和不可裂解兩類。可裂解連接系利用在腫瘤細胞內(nèi)普遍過表達的溶酶體蛋白酶的水解作用，在腫瘤細胞內(nèi)釋放細胞毒性藥物。目前全球上市的ADC藥物大多使用可裂解連接，優(yōu)點是利用血漿與細胞內(nèi)環(huán)境的差異釋放細胞毒性藥物，缺點是其同樣可在血漿水解導致脫靶效應，進而造成包括肝毒性在內(nèi)的不良反應。不可裂解連接釋放細胞毒性藥物需要蛋白酶水解抗體部分，釋放的是細胞毒性藥物與連接子氨基酸殘基的復合物，優(yōu)點是可限制細胞毒性藥物提前水解導致的脫靶毒性，缺點為氨基酸殘基可能會影響細胞毒性藥物的藥效和藥代動力學，進而影響藥物療效和安全性。

③單克隆抗體：靶向特異性抗原的單克隆抗體不僅決定了ADC藥物的靶點，而且也可能影響肝毒性。ADC藥物抗體部分的Fc段可與表達于非靶向細胞表面的某些特定受體結(jié)合，從而進入正常組織細胞，引起肝毒性[21]。目前，ADC藥物Fc段對肝毒性的影響仍在進一步研究中[22]。

3. 免疫原性（immunogenicity）相關肝毒性機制：ADC藥物的半抗原結(jié)構(gòu)及其可能導致的免疫原性對肝毒性的影響仍需進一步研究和評估，因此，檢測ADC藥物免疫原性的相關試驗應持續(xù)至藥物上市后。

五、結(jié)論

ADC藥物是一類具有高度特異性的新型抗腫瘤藥物，目前對其肝毒性的認知有限。因此，應開展更多研究以闡明其肝毒性的發(fā)生機制、流行病學、危險因素、臨床特征等，以及肝毒性與抗腫瘤療效以及其他臟器不良反應的關聯(lián)等，從而更好地指導臨床實踐。

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（2024?05?15收稿；2024?05?24修回）

（本文編輯：蔣曉玲）