李夏夏,馬麗娜

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院老年醫(yī)學科,國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心,北京 100053)

為應對世界人口老齡化,WHO在2015年《世界老齡化與健康報告》中提出了健康老齡化這一新的概念,即發(fā)展和維持老年人獲得幸福的功能能力的過程,功能能力由內在能力(intrinsic capacity,IC)、環(huán)境因素和兩者間的相互作用決定[1]。內在能力是指個體生理和心理能力的總和,包括運動、活力、認知、心理和感覺5個維度[2]。內在能力下降在老年人中的發(fā)生率很高,對老年人不良健康結局有重要預測作用[3]。研究發(fā)現,慢性低度炎癥可能通過在內在能力各個維度中發(fā)揮作用來促進內在能力的下降。因此,本文對慢性低度炎癥與內在能力的關系進行綜述。

1 內在能力

內在能力是指個體生理和心理能力的總和,其與環(huán)境因素及兩者間的相互作用是健康老齡化的重要決定因素[1]。運動、活力、認知、心理和感覺是老年人內在能力的5個關鍵維度[2]。基于這5個維度,世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)在2019年提出了一套快速簡便的內在能力篩查工具,在對這一篩查工具的有效性進行驗證時發(fā)現,超過一半(69.1%)50歲及以上的參與者在一個或多個內在能力維度上出現下降,其中運動、認知、活力、聽力、視力和心理維度下降的百分率分別為25.3%、46.8%、16.2%、15.4%、11.7%和12.0%[4],由此可見內在能力下降在人群中發(fā)生率很高。內在能力下降對老年人失能、護理依賴、死亡等不良健康結局有重要的預測作用[3]。監(jiān)測老年人內在能力、研究內在能力下降的機制及干預的靶點對維護老年人健康有重要的意義。

2 慢性低度炎癥

衰老過程中常伴有一種慢性低度炎癥狀態(tài),被描述為炎性衰老[5],和明顯的炎癥感染狀態(tài)不同,慢性低度炎癥主要表現為體內具有代表性的炎癥因子C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)等長期輕度升高。急性、短暫性的炎癥在對抗創(chuàng)傷性組織損傷或病原體入侵時發(fā)揮作用,而慢性低度炎癥通?？蓪е陆M織損傷或變性[6]。炎性衰老可能來源于內源性大分子或細胞碎片的積累、衰老細胞及衰老相關分泌表型的增加、免疫功能的下降(免疫衰老)、體內微生物及其代謝物的改變、凝血系統(tǒng)活性的增強[7]。此外,慢性低度炎癥已被證實與心血管疾病、2型糖尿病、阿爾茲海默癥、肌少癥等年齡相關疾病的發(fā)病和死亡風險升高相關[6,8]。

3 內在能力整體和慢性低度炎癥的相關性

目前只有4項觀察性研究調查了炎癥相關生物標志物和內在能力的關系。在社會環(huán)境和衰老生物標志物研究(social environment and biomarkers of aging study,SEBAS)中,與高、中內在能力組相比,低內在能力組基線IL-6、超敏C反應蛋白(high-sensitivity C reactive protein,hs-CRP)水平較高[9]。在另一項研究中,腫瘤壞死因子受體-1(tumor necrosis factor receptor-1,TNFR-1)與內在能力下降獨立相關(OR=1.013;P=0.038),但在內在能力下降和正常組中并沒有觀察到IL-6的差異[10]。其他兩項利用多領域阿爾茲海默癥預防實驗(Multidomain Alzheimer Preventive Trial,MAPT)數據的研究顯示,較高水平的IL-6、CRP、TNFR-1、生長分化因子15(growth differentiation factor-15,GDF-15)與較低的基線內在能力有關,而TNFR-1、GDF-15、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)與4年內更快的內在能力下降速度有關(TNFR-1、GDF-15、MCP-1水平增加10倍速,老年人內在能力每年平均下降增加1.3%～1.4%)[11];在5年隨訪中,隨著時間的推移,無炎癥組和慢性低度炎癥組內在能力評分均下降,但慢性低度炎癥組下降更顯著[12]。這種異質性可能是因為不同的研究對內在能力的測定方法、納入的炎癥生物標志物以及樣本量不同所致。

4 內在能力各個維度和慢性低度炎癥的相關性

4.1 認知功能下降和慢性低度炎癥

在一項對老齡小鼠(15月齡)和幼齡小鼠(2月齡)腸道微生物組成、認知功能及腦-腸軸生理和病理狀況的研究中發(fā)現,腦-腸軸功能紊亂導致認知能力下降由慢性低度炎癥介導[13]。而在基于人群的研究中,和非認知障礙的老年人相比,認知障礙老年人血清中慢性低度炎癥生物標志物CRP水平較高[14,15];在認知障礙患者中,認知功能和血清CRP水平呈負相關[14]。從動物實驗到基于人群的研究都提示慢性低度炎癥可能介導老年人病理性認知功能下降。

4.2 抑郁和慢性低度炎癥

在馬斯特里赫特(Maastricht Study)研究中,慢性低度炎癥和內皮功能障礙均與抑郁的發(fā)生和病程有關,而內皮損傷對抑郁的作用60%可以歸因于慢性低度炎癥[16],可見慢性低度炎癥在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。在遺傳背景方面,對全基因組關聯(lián)研究的薈萃分析顯示,rs2794520(一種與CRP功能相關的單核苷酸多態(tài)性)與雙向情感障礙的因果優(yōu)勢比(odds ratio,OR)為1.33,提示CRP功能的增加可提高雙向情感障礙發(fā)生的風險[17];在環(huán)境因素方面,高飲食炎癥指數已被證實與重度抑郁、精神分裂等嚴重精神障礙有關[18]。

4.3 行動障礙和慢性低度炎癥

IL-6作為慢性低度炎癥的代表性指標,已被證實與步速、下肢機能、肌肉力量有關[19-21]。循環(huán)中較高的IL-6水平與老年人失能的發(fā)生有關,可以用來預測非殘疾老年人未來殘疾的風險[22],較高的IL-6水平與行動障礙之間的關系可能由肌肉力量下降來介導[23]。此外,有研究顯示,hs-CRP、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)等炎癥因子與軀體功能負相關[20],hs-CRP、白細胞與步速負相關[24]。

4.4 活力下降和慢性低度炎癥

目前對活力的評估主要包括握力和營養(yǎng)狀態(tài)兩個方面。在握力方面,研究顯示,與握力正常的老年人相比,握力下降的老年人hs-CRP、TNF-α的水平更高[20]。握力作為肌肉力量的可靠指標,慢性低度炎癥對它的影響可能通過改變肌肉健康狀況來實現[23]。在營養(yǎng)方面,一項對癌癥患者營養(yǎng)狀態(tài)和感染情況進行的研究發(fā)現,營養(yǎng)不良(主要指營養(yǎng)不足)患者感染的發(fā)生率比營養(yǎng)良好者高,有效的營養(yǎng)支持可以減少癌癥患者感染的發(fā)生風險[25]。營養(yǎng)過剩時,多余的營養(yǎng)物質會轉化并儲存在脂肪組織中,脂肪組織中的免疫細胞和非免疫細胞可以分泌TNF-α、IL-6等促炎細胞因子[26]。脂肪組織還可以分泌瘦素,后者可以影響TNF-α、IL-6的產生[27]。

4.5 感覺障礙與慢性低度炎癥

在視覺方面,年齡相關性黃斑變性是導致老年人不可逆視力損害和失明的主要原因。一項對251例年齡相關性黃斑變性患者的前瞻性研究顯示,在平均4.6年的隨訪中,血清IL-6和CRP水平升高與年齡相關性黃斑變性進展相關[28]。在聽覺方面,英國老齡化縱向研究顯示,在調整年齡和性別后,IL-6和白細胞與聽力損害呈正相關[29]。

5 小 結

在健康老齡化的背景下,識別與內在能力下降有關的生物標志物,監(jiān)測老年人內在能力對維護老年人功能能力具有重要意義。慢性低度炎癥與內在能力各維度都有相關性,提示慢性低度炎癥可能在內在能力下降中發(fā)揮作用,慢性低度炎癥生物標志物有望成為監(jiān)測內在能力下降的生物標志物。到目前為止,炎癥相關生物標志物和內在能力關系的研究相對較少,未來期待更多的研究對慢性低度炎癥生物標志物和內在能力的關系進行探索。