王方圓,楊榮禮*,李勝利,盧海龍,呂麗麗,周曉兵

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院:1老年醫(yī)學(xué)科,2臨床研究院,江蘇 徐州 221004)

奧密克戎變異株是近期全球新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情的主要流行株,盡管大多數(shù)感染者癥狀輕微且預(yù)后良好,但在老年群體中重癥率及死亡率仍不容樂(lè)觀[1,2]。主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)是感染急性期最常見(jiàn)的并發(fā)癥,是患者死亡的重要影響因素[3,4]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)奧密克戎變異株的侵襲性炎癥反應(yīng)能夠?qū)е隆凹?xì)胞因子風(fēng)暴”,與患者病情嚴(yán)重程度和不良預(yù)后直接相關(guān)[5,6];新近研究發(fā)現(xiàn)感染COVID-19合并心血管疾病患者的血清中降鈣素原(procalcitonin,PCT)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平明顯高于普通患者[7],但有關(guān)老年糖尿病等特殊人群的研究鮮有報(bào)道。本研究擬探討血清炎癥因子對(duì)老年糖尿病患者感染奧密克戎變異株住院期間發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值,從而為改善老年糖尿病患者的結(jié)局提供理論參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)納入2022年12月至2023年2月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院的1038例感染奧密克戎變異株的老年患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60歲;(2)所有患者均經(jīng)SARS-CoV-2 RNA檢測(cè)及血液常規(guī)檢驗(yàn),診斷符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[8];(3)確診為糖尿病,糖尿病診斷符合中國(guó)老年2型糖尿病防治臨床指南(2022年版)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)COVID-19復(fù)陽(yáng);(2)既往使用腎上腺糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑;(3)臨床數(shù)據(jù)不全與缺失。所有患者的基線特征從病歷系統(tǒng)獲得,包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、既往疾病史等。MACE定義為:非致死性心肌梗死、心力衰竭、卒中、嚴(yán)重心律失常及全因死亡。

1.2 方法

(1)樣品采集:所有患者在入院次日清晨空腹時(shí)采集靜脈血5ml分別置入普通采血管及EDTA-K2抗凝采血管中。(2)檢測(cè)方法:利用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)血清中PCT、CRP、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞水平,操作步驟依據(jù)ELISA試劑盒(廣州春康生物科技有限公司、羅氏有限公司、浙江佰辰醫(yī)療科技有限公司)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 糖尿病組與非糖尿病組患者基線特征比較

1038例患者中,排除94例,包括COVID-19復(fù)陽(yáng)患者19例,既往使用腎上腺糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑患者18例,臨床數(shù)據(jù)缺乏57例,最終944例納入數(shù)據(jù)分析。944例患者中,發(fā)生MACE 244例,占25.8%。根據(jù)糖尿病患病情況將患者分為糖尿病組(n=189)和非糖尿病組(n=755)。與非糖尿病組比較,糖尿病組患者住院期間發(fā)生MACE、重型/危重型及既往高血壓史比例更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05;表1)。

表1 糖尿病組與非糖尿病組患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data between non-DM group and DM group

2.2 MACE組和非MACE組基線特征比較

在感染奧密克戎變異株的糖尿病患者中,根據(jù)患者臨床結(jié)局將患者分為MACE組(n=89)和非MACE組(n=100)。與非MACE組比較,MACE組患者年齡更大,既往腦梗死病史比例更高,住院天數(shù)更短,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05;表2)。在血液學(xué)指標(biāo)中,與非MACE組比較,MACE組中空腹血糖、白細(xì)胞(white blood cell,WBC)、PCT、CRP及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)更高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05;表2,圖1)。

圖1 非MACE組和MACE組炎癥指標(biāo)比較Figure 1 Comparison of inflammatory indicators between non-MACE group and MACE groupMACE: major adverse cardiovascular events; CRP: C-reactive protein; PCT: procalcitonin; NLR: neutrophil/lymphocyte ratio. Compared with non-MACE group, ***P<0.001.

表2 MACE組和非MACE組患者基線特征比較Table 2 Comparison of baseline data between non-MACE group and MACE group

2.3 logistic回歸分析發(fā)生MACE的影響因素

單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡、既往腦梗死病史、空腹血糖、PCT、WBC、CRP及NLR是住院期間發(fā)生MACE影響因素,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05;表3)。將有意義的指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析,采用逐步向前法排除混雜因素后,結(jié)果顯示年齡(OR=1.062,95%CI1.009～1.118;P=0.021)、PCT(OR=1.614,95%CI1.340～1.943;P<0.001)、CRP(OR=1.008,95%CI1.000～1.016;P=0.038)及NLR(OR=1.261,95%CI1.103～1.441;P=0.001)是感染奧密克戎變異株的糖尿病住院患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.4 炎癥指標(biāo)對(duì)發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值

炎癥指標(biāo)PCT、CRP及NLR的ROC曲線分析結(jié)果顯示,三者均具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值,且經(jīng)Delong檢驗(yàn),三者曲線下面積比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PCT聯(lián)合CRP、NLR曲線下面積經(jīng)Delong檢驗(yàn)顯示聯(lián)合炎癥指標(biāo)曲線下面積比CRP(Z=2.216,P=0.027)、PCT(Z=4.193,P<0.0001)及NLR(Z=3.443,P=0.0006)更大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明PCT聯(lián)合CRP、NLR相比單一炎癥指標(biāo)對(duì)于住院期間發(fā)生MACE具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值(圖2)。此外,PCT聯(lián)合CRP、NLR也具有更好的特異度,但是靈敏度相對(duì)較低(表4)。

圖2 炎癥指標(biāo)對(duì)患者住院期間發(fā)生MACE的ROC預(yù)測(cè)曲線Figure 2 ROC prediction curve of inflammatory indicators for MACE during hospitalization.MACE: major adverse cardiovascular events; ROC: receiver operating characteristic; PCT: procalcitonin; CRP: C-reactive protein;NLR: neutrophil/lymphocyte ratio.

表4 炎癥指標(biāo)對(duì)糖尿病患者住院期間發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 4 Predictive value of inflammatory indicators on MACE of diabetic patients during hospitalization

3 討 論

目前,新型冠狀病毒奧密克戎變異株仍在全球流行,其主要癥狀是上呼吸道感染。與其他SARS-CoV-2毒株相比,奧密克戎變異株盡管致病力減弱,但傳染性更強(qiáng),致使全球感染人數(shù)迅速增加[1],且有部分患者會(huì)累及肺而表現(xiàn)為肺炎甚至出現(xiàn)不良結(jié)局。

老年患者是受奧密克戎變異株感染最嚴(yán)重的群體,其伴隨的心血管并發(fā)癥可加重患者病情,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[2,7]。本研究中,MACE發(fā)生率為25.8%,與Tessitore等[10]研究報(bào)道的結(jié)果相近,而在合并糖尿病的老年患者中MACE發(fā)生率為47.1%,遠(yuǎn)高于一般人群。既往研究表明,感染奧密克戎變異株后引起心血管損傷或MACE的可能機(jī)制,包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)受體激活引起的細(xì)胞損傷、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、免疫介導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴或應(yīng)激性心肌病、氧供需不匹配、機(jī)體凝血功能失調(diào)等[11,12]。這可能是由于ACE2在糖尿病患者腎臟、肝臟、心臟和胰腺中的表達(dá)水平明顯高于健康人,導(dǎo)致這些組織更易遭受SARS-CoV-2的攻擊[13]。因此,糖尿病患者感染奧密克戎變異株后可能更容易進(jìn)展為多器官功能損傷。而對(duì)于此類群體住院期間發(fā)生MACE的研究尚不明確。目前的研究表明炎癥因子等敏感指標(biāo)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展和破裂中發(fā)揮重要作用,與MACE的發(fā)生密切相關(guān)[14,15]。因此,迫切需要找到合適的指標(biāo)來(lái)幫助識(shí)別MACE易感人群,及時(shí)提供有效的治療,合理分配醫(yī)療資源以降低死亡率。

最近研究在感染奧密克戎變異株患者的心肌活檢中發(fā)現(xiàn)炎癥因子存在[16],提示奧密克戎變異株可能通過(guò)炎癥介導(dǎo)的多種復(fù)雜機(jī)制對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。目前關(guān)于炎癥因子與患者住院期間發(fā)生MACE的研究尚不一致。Xu等[17]研究發(fā)現(xiàn),PCT和CRP與患者生存預(yù)后直接相關(guān),并且在COVID-19的死亡患者中明顯增加,而在關(guān)于NLR的研究中并沒(méi)有得出類似結(jié)果。而Qiu等[18]發(fā)現(xiàn)NLR對(duì)于患者生存預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究結(jié)果與Qiu等研究結(jié)果一致,NLR與患者預(yù)后明顯相關(guān)。這可能有以下原因:(1)Xu等研究樣本量相對(duì)較小(n=76),本研究樣本量(n=944)與Qiu等研究樣本量(n=2347)相對(duì)較大,可能更具有代表性;(2)Xu等研究的臨床終點(diǎn)結(jié)局僅僅是死亡,而本研究的臨床終點(diǎn)結(jié)局為MACE,其中不僅包含死亡,且其他終點(diǎn)事件所占比例較大。

有研究表明感染奧密克戎變異株后患者疾病的發(fā)生、發(fā)展及重癥化與體內(nèi)淋巴細(xì)胞亞群紊亂、細(xì)胞因子風(fēng)暴產(chǎn)生等免疫失衡有關(guān),其中細(xì)胞免疫發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[19]。既往也有研究發(fā)現(xiàn),NLR反映了體內(nèi)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)之間的平衡,中性粒細(xì)胞的增加可以促進(jìn)血管壁的氧化損傷,而淋巴細(xì)胞的減少也可以加劇氧化和炎癥損傷,這兩者都與MACE有關(guān)[14,15]。此外,PCT和CRP是炎癥反應(yīng)的典型指標(biāo),通過(guò)其對(duì)血管內(nèi)皮功能障礙的影響參與MACE的發(fā)生[20,21]。本研究不僅發(fā)現(xiàn)PCT、CRP及NLR是老年糖尿病患者住院期間發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且PCT聯(lián)合CRP、NLR具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值,具有更低的誤診率。

總之,本研究結(jié)果顯示,與非糖尿病患者相比,糖尿病患者住院期間發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)更高,且血液學(xué)檢驗(yàn)指標(biāo)中PCT、CRP及NLR是感染奧密克戎變異株的老年糖尿病患者住院期間發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并且PCT聯(lián)合CRP、NLR相比單一炎癥指標(biāo)(PCT、CRP及NLR)對(duì)患者住院期間發(fā)生MACE具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究為單中心研究,且因條件所限未能定期復(fù)查患者住院期間炎癥因子。未來(lái)我們將開(kāi)展多中心研究并動(dòng)態(tài)觀察炎癥因子的變化,以進(jìn)一步驗(yàn)證PCT、CRP及NLR和聯(lián)合炎癥指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值,為改善老年糖尿病患者感染奧密克戎變異株的結(jié)局提供理論依據(jù)。此外,一些客觀原因?qū)е略诓煌牟〕讨腥⊥粯颖具M(jìn)行比較,這也是本研究的局限性。