梁麗金，袁衛(wèi)玲，李勝，杜曉航

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津 301617）

過敏性鼻炎是臨床常見的變態(tài)反應(yīng)性疾病，常見癥狀為反復(fù)打噴嚏、鼻流清涕、鼻塞和鼻癢等，其發(fā)病率呈上升趨勢，極大地影響患者生活質(zhì)量，已成為全球性公共衛(wèi)生問題[1]。氣候環(huán)境變化是影響全球健康問題的重要因素[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)，過敏性鼻炎發(fā)病受氣候環(huán)境因素影響顯著，尤以秋季高發(fā)[3]。古醫(yī)籍稱本病為“鼽嚏”“鼽窒”等，早在《禮記·月令》即載有“季秋行夏令……民多鼽嚏”，指出過敏性鼻炎發(fā)病與秋季氣候變化有著密切聯(lián)系。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，鼻竅歸屬肺系。過敏性鼻炎作為肺系疾患，其在秋季高發(fā)的特點與中醫(yī)“肺應(yīng)秋”理論不謀而合?，F(xiàn)代生理學(xué)發(fā)現(xiàn)，松果體合成、分泌褪黑素與季節(jié)氣候密切相關(guān)，且其與免疫反應(yīng)存在相互影響和反饋調(diào)節(jié)的雙向交流[4]，這種被稱為“免疫-松果體軸”的復(fù)雜而緊密的生物學(xué)關(guān)系可影響機(jī)體免疫功能季節(jié)性變化。因此，本文將結(jié)合中醫(yī)“肺應(yīng)秋”理論與褪黑素對氣候環(huán)境變化的敏感性，探討過敏性鼻炎秋季易感性與免疫-松果體軸的相關(guān)性。

1 流行病學(xué)和中醫(yī)學(xué)對過敏性鼻炎秋季發(fā)病的認(rèn)識

1.1 過敏性鼻炎具有秋季易感性 流行病學(xué)研究指出，過敏性鼻炎發(fā)病與不同地區(qū)季節(jié)氣候環(huán)境變化顯著相關(guān)[5-7]。尤其在氣候干燥的華北地區(qū)，季節(jié)變化明顯，秋季低濕度和適宜的溫度條件極利于花粉釋放[8]，進(jìn)而誘發(fā)過敏性鼻炎。在過敏原艾蒿的花季7～9 月，北京市過敏性鼻炎的發(fā)病率呈同步上升趨勢[9]，而河北張家口地區(qū)過敏性鼻炎患者就診高峰同樣出現(xiàn)在7～9 月[10]。天津市過敏性鼻炎患者過敏原陽性率存在秋季最高的趨勢[11]，這與本課題組調(diào)查2007 年1 月—2017 年12 月天津市過敏性鼻炎逐月門診病例數(shù)與相對濕度、平均氣溫等氣象因素顯著相關(guān)，且發(fā)病主高峰出現(xiàn)在8～9 月的發(fā)現(xiàn)相一致[6]。過敏性鼻炎受華北地區(qū)秋季氣象環(huán)境及過敏原等特點影響而發(fā)作，提示本病的秋季易感性與外界環(huán)境變化之間存在著緊密的聯(lián)系，為中醫(yī)“肺應(yīng)秋”理論提供了一定的流行病學(xué)依據(jù)。

1.2 “肺應(yīng)秋”與過敏性鼻炎秋季發(fā)病關(guān)系密切“人以天地之氣生，四時之法成”（《素問·寶命全形論》），自然是人類得以生存的基礎(chǔ)，人與天地相通應(yīng)，臟腑經(jīng)絡(luò)氣血順應(yīng)天地陰陽變化而呈現(xiàn)一定的動態(tài)變化規(guī)律，故六氣更迭、寒暑交替等因素與人體生理病理變化有著緊密關(guān)系?！端貑枴ちo(jì)大論》言：“陽明所至為鼽嚏”，說明每年五之氣燥金當(dāng)令，易現(xiàn)鼻塞流涕等鼻鼽之癥，即秋季易感。

“肺應(yīng)秋”是中醫(yī)學(xué)“天人相應(yīng)”理論的重要組成部分。《素問·六節(jié)藏象論》載有“肺者……通于秋氣”，指出其實質(zhì)是人體肺系生命活動的調(diào)控機(jī)制與秋季陰陽消長相適應(yīng)。燥為秋季主氣，其性清肅、收斂。秋季肺當(dāng)令，同氣相求，應(yīng)時而變，故正常生理情況下，人體之肺氣順應(yīng)“秋收”的特點，清肅斂降之性相對增強(qiáng)。尤其深秋時節(jié)，人體氣血運行趨向于里，衛(wèi)氣宣發(fā)到肌表相對減少，容易招致外邪入侵。而肺為清虛之體，喜潤惡燥，若衛(wèi)外不固，秋燥乘虛而入，則最易傷及肺，如《臨證指南醫(yī)案·咳嗽》云：“秋暑燥氣上受，先干于肺?！?/p>

需要說明的是，中醫(yī)學(xué)之肺系并非僅對應(yīng)解剖學(xué)器官肺臟。《嚴(yán)氏濟(jì)生方·鼻門》載：“夫鼻者，肺之候”，鼻竅同屬于肺系，鼻與肺臟相互影響，相互聯(lián)系。一方面，鼻為肺之門戶，燥邪致病多從口鼻而入，秋燥侵犯鼻竅可直接灼傷鼻絡(luò)，氣傷血沸，耗血動血，從而鼻甲腫脹，黏膜色紅，甚則出血。另一方面，秋燥傷肺，傷津耗液，肺失宣發(fā)，水液輸布失調(diào)，肺臟之病變又可進(jìn)一步影響鼻竅，進(jìn)而鼻道失于濡養(yǎng)，使秋季過敏性鼻炎病情加重。目前大多認(rèn)為過敏性鼻炎發(fā)病外責(zé)之六淫邪氣，內(nèi)為臟腑功能失調(diào)，且基于現(xiàn)代醫(yī)案分析可得過敏性鼻炎最常見病位在肺[12]，進(jìn)一步證實肺、鼻病理生理相互影響，具有內(nèi)外相應(yīng)性。秋季季節(jié)變化對過敏性鼻炎發(fā)病的影響不可忽視，因此有必要結(jié)合中醫(yī) “肺應(yīng)秋”理論，進(jìn)一步探討季節(jié)氣候環(huán)境調(diào)控下過敏性鼻炎秋季易感性的生物學(xué)基礎(chǔ)。

2 免疫-松果體軸調(diào)節(jié)作用的季節(jié)變化與過敏性鼻炎秋季易感密切相關(guān)

2.1 免疫功能季節(jié)性紊亂是過敏性鼻炎季節(jié)性發(fā)病的關(guān)鍵 過敏性鼻炎是IgE 介導(dǎo)的、以Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡為主要發(fā)病機(jī)制的非感染性炎性疾病。人體接觸過敏原后，鼻黏膜中的樹突狀細(xì)胞被激活，刺激CD4+T 細(xì)胞分化為Th2 細(xì)胞，并促進(jìn)合成IL-4、IL-13 等Th2 型細(xì)胞因子，誘導(dǎo)B 細(xì)胞分化產(chǎn)生過敏原特異性IgE。當(dāng)人體季節(jié)性再次暴露于過敏原時，過敏原會與鼻黏膜肥大細(xì)胞上的特異性IgE 結(jié)合進(jìn)而釋放炎性介質(zhì)。此過程伴見鼻腔黏膜局部嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，與IL-4 等變應(yīng)性炎性介質(zhì)共同破壞鼻黏膜上皮屏障。

通過研究季節(jié)變化對機(jī)體過敏免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用，本課題組發(fā)現(xiàn)過敏性鼻炎發(fā)病存在節(jié)氣變化規(guī)律，且秋季過敏免疫應(yīng)答亢進(jìn)，患者鼻黏膜嗜酸性粒細(xì)胞含量在秋季亦有升高趨勢[13]，可見免疫功能季節(jié)性紊亂是過敏性鼻炎季節(jié)性發(fā)病的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

2.2 松果體-褪黑素的合成具有季節(jié)性節(jié)律 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已證實人體存在與自然環(huán)境同步變化的生物節(jié)律。其中，機(jī)體內(nèi)存在一種易受光照調(diào)節(jié)、并具有高位調(diào)控作用的組織——松果體，它是光照刺激與機(jī)體反應(yīng)的中介，在接受外界環(huán)境信息的刺激后可直接合成褪黑素。褪黑素是一種具有多功能生物作用的吲哚類激素，松果體與其相互協(xié)調(diào)，依賴其合成限速酶AANAT 與HIOMT，將環(huán)境光照周期的信號傳遞給靶組織和靶器官，且對免疫分子有調(diào)節(jié)作用，促使機(jī)體形成與季節(jié)相應(yīng)的適應(yīng)性調(diào)節(jié)效應(yīng)。

在這個過程中，松果體合成、分泌褪黑素的功能深受溫度、季節(jié)變化影響[14-15]。正常生理情況下，四季大鼠血清和肺組織褪黑素水平呈秋分偏低的特點[16]。而在秋季內(nèi)部，以立秋、秋分兩個節(jié)氣為檢測時間，正常大鼠秋分血清褪黑素的含量較立秋高[17]。褪黑素節(jié)律性分泌的特點在臨床試驗中也得到了驗證，即健康人群血清和唾液的褪黑素含量亦呈季節(jié)性波動[18]。本課題組通過對不同節(jié)氣人體免疫狀態(tài)的觀察，同樣發(fā)現(xiàn)褪黑素分泌呈現(xiàn)出秋季偏低的季節(jié)性特點[19-20]。

2.3 免疫-松果體軸的季節(jié)性變化規(guī)律影響過敏性鼻炎秋季發(fā)病 松果體-褪黑素具有免疫調(diào)節(jié)作用，而免疫反應(yīng)也可影響松果體-褪黑素的合成和分泌，有研究把松果體與免疫反應(yīng)之間的這種雙向交流過程稱為“免疫-松果體軸”[21]。褪黑素作為免疫-松果體軸的中介物質(zhì)，顯著影響機(jī)體過敏免疫應(yīng)答的功能變化。最新研究表明，使用褪黑素干預(yù)過敏性鼻炎模型大鼠，可使其血清IgE 含量與鼻部癥狀評分降低，伴隨鼻黏膜組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤程度降低，提示褪黑素對過敏性鼻炎有一定的治療作用[22]。褪黑素還可通過抑制分泌Th2 細(xì)胞因子有效緩解過敏性哮喘的癥狀[23]。同時，褪黑素干預(yù)后，過敏性哮喘氣道高反應(yīng)性和IgE、IL-4、IL-5、IL-13含量降低，肺組織中的氣道炎癥和黏液生成降低[24]。此外，褪黑素也可作用于人體氣道上皮細(xì)胞，使IL-6 和黏蛋白分泌減少，避免過量黏液阻塞氣道[25]。值得注意的是，褪黑素不僅可影響過敏免疫功能調(diào)節(jié)等生理過程，還在治療呼吸系統(tǒng)等多種疾病研究中展現(xiàn)了巨大的潛力[26]。研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5污染雖可逆轉(zhuǎn)褪黑素對大鼠肺急性缺血再灌注損傷的治療作用，伴見肺實質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、CD14+等特異性炎性細(xì)胞表面標(biāo)志物和過敏性炎性細(xì)胞（IgE+，EOS+）等的增加[27]，但免疫-松果體軸的激活可使暴露于空氣污染環(huán)境下的大鼠肺中褪黑素水平升高，起到保護(hù)作用[28]。

基于褪黑素的季節(jié)變化特性，其介導(dǎo)的免疫-松果體軸對機(jī)體過敏免疫應(yīng)答的調(diào)控作用亦具有季節(jié)規(guī)律。以大鼠為研究對象，不僅可發(fā)現(xiàn)IL-13、IgE 等過敏免疫物質(zhì)受季節(jié)變化影響，還發(fā)現(xiàn)其摘除松果體后相應(yīng)過敏免疫因子的季節(jié)變化有顯著差異，據(jù)此提出松果體-褪黑素對過敏免疫季節(jié)變化有一定影響[17，29]。免疫-松果體軸對肺臟免疫功能的季節(jié)性變化亦有直接調(diào)節(jié)作用。在正常生理情況下，秋季大鼠肺泡灌洗液中IL-2、IFN-γ、sIgA 和肺泡巨噬細(xì)胞吞噬率等肺臟免疫相關(guān)指標(biāo)水平偏低，偽手術(shù)組與生理組變化一致；而摘除松果體后相應(yīng)指標(biāo)總體較生理組有下降趨勢，證實松果體對肺臟免疫調(diào)節(jié)作用具有季節(jié)節(jié)律性[30]。以上均從實驗角度為中醫(yī)“肺應(yīng)秋”理論充實了一定科學(xué)內(nèi)涵。

3 結(jié)語

《靈樞·歲露》云：“人與天地相參，與日月相應(yīng)也?！比伺c自然環(huán)境具有統(tǒng)一性，四季變化導(dǎo)致人體陰陽變化有所偏頗，人體自我調(diào)節(jié)能力與外界環(huán)境變化不相適應(yīng)從而引起了過敏性疾病發(fā)病率的增加。正如過敏性鼻炎的秋季易感性特征一方面與過敏原暴露增加有關(guān)，另一方面也離不開季節(jié)氣候變化對人體臟腑氣血功能活動的影響。中醫(yī)“肺應(yīng)秋”理論闡釋了人體肺系的生理適應(yīng)性變化特點，鼻竅歸屬肺系，提示過敏性鼻炎發(fā)病不僅深受季節(jié)氣候變化影響，還與中醫(yī)肺功能具有一定相關(guān)性。而在季節(jié)變化過程中，松果體-褪黑素的合成與分泌表現(xiàn)出同步的節(jié)律性，所引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)——免疫-松果體軸可進(jìn)一步影響機(jī)體過敏免疫應(yīng)答和肺臟免疫功能的節(jié)律差異性調(diào)節(jié)。過敏性鼻炎系由多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的呼吸道疾病，免疫-松果體軸這種免疫調(diào)節(jié)作用的節(jié)律性變化不僅可為研究本病秋季易感性提供一定的時間生物學(xué)與免疫學(xué)基礎(chǔ)，同時也可進(jìn)一步解釋中醫(yī)“肺應(yīng)秋”理論的科學(xué)內(nèi)涵。

因此，為深層次揭示自然環(huán)境變化影響過敏性鼻炎季節(jié)性發(fā)病的免疫-內(nèi)分泌機(jī)制，可基于中醫(yī)“肺應(yīng)秋”理論引入對免疫-松果體軸作為外界環(huán)境影響機(jī)體免疫功能的重要途徑，進(jìn)一步探討免疫-松果體軸在過敏性鼻炎秋季發(fā)病中的具體生物學(xué)機(jī)制，也可為臨床更好地防治過敏性鼻炎提供一定的思路和方法。