戚燕芝 吳艷萍

上海市松江區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201600

隨著CT 增強(qiáng)掃描、血管造影等影像學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，碘對(duì)比劑的臨床使用率也逐漸增加，已成為醫(yī)學(xué)影像學(xué)助力精準(zhǔn)診斷的重要手段。二甲雙胍是大部分2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者治療的一線用藥，同時(shí)為此類患者單藥治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物［1］。其作為全球大部分糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）指南推薦用于T2DM治療中的首選藥物以及聯(lián)合療法中的基礎(chǔ)治療用藥，伴隨著大多數(shù)患者治療的全過程［2-3］。T2DM是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，冠心病往往與之并存，大多需要行冠狀動(dòng)脈造影的患者長期服用二甲雙胍。本文就二甲雙胍和碘造影劑合用的臨床研究和相關(guān)指南共識(shí)作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

二甲雙胍

二甲雙胍屬于雙胍類衍生物，因良好的降糖效果及其減輕體質(zhì)量和其他心血管危險(xiǎn)因素的特點(diǎn)成為眾多DM 指南推薦的T2DM 一線治療藥物，是T2DM 患者的治療基石，被醫(yī)生及DM患者廣泛使用。二甲雙胍口服后在小腸吸收，本身對(duì)腎臟沒有損害，以原型經(jīng)腎臟排泄，不會(huì)與造影劑產(chǎn)生直接作用，但若腎功能低下，一方面腎功能不全本身即可導(dǎo)致乳酸酸中毒（lactic acidosis，LA）的發(fā)生，另一方面造影劑腎病使腎功能進(jìn)一步受損，反過來又加重二甲雙胍在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致乳酸增加，又可使腎功能惡化，引起惡性循環(huán)。基于臨床多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證據(jù)以及meta分析結(jié)果顯示，二甲雙胍在正常使用的前提下引起LA的風(fēng)險(xiǎn)極低，與使用二甲雙胍相比，LA的風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為可能和患者合并的基礎(chǔ)疾病有關(guān)［4-6］。

碘造影劑

1.造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷

在臨床診斷方面，碘造影劑的應(yīng)用率很高，經(jīng)由此項(xiàng)檢查能夠更加直觀地掌握血管走形、分布與管腔充盈情況，有助于診治［7］。隨著在臨床的廣泛使用，其相關(guān)的不良反應(yīng)（adverse reaction，ADR）也隨之增加，尤其是碘造影劑誘導(dǎo)的急性 腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）。CI-AKI 指為排除其他因素，在血管中進(jìn)行含碘造影劑后引起的急性腎功能受損。盡管造影劑導(dǎo)致的CI-AKI 總發(fā)生率較低，但在腎功能不全患者中其發(fā)生率可增加，如2017 年一篇刊載于Lancet 的臨床試驗(yàn)報(bào)告腎功能正常的患者，發(fā)生CI-AKI 的風(fēng)險(xiǎn)非常低，大概是0.06%，然而對(duì)于已有腎損害的高?；颊叨?，大概呈2.60%的發(fā)生率［8］。碘造影劑對(duì)于腎臟的毒性源于分子直接的化學(xué)毒性（如含碘物質(zhì)，離子性）、組分內(nèi)和黏度有關(guān)的毒性和滲透毒性。碘造影劑在腎小管和集合管被高度濃縮，一方面可直接損傷腎小管上皮細(xì)胞；另一方面，會(huì)觸發(fā)部分腎血管收縮物質(zhì)的生成，導(dǎo)致腎小管內(nèi)壓力提高，使得腎臟血流量下降。故使用造影劑的患者大多會(huì)有一過性的腎小球?yàn)V過率降低的情況［9］。

2.不同類型造影劑的腎安全性

造影劑根據(jù)其滲透性可以分為3 種類型：低滲、等滲、高滲性造影劑。高滲造影劑的代表藥物是離子型有機(jī)碘造影劑泛影葡胺，因高滲性造影劑的滲透性高，易造成毒副反應(yīng)，所以在臨床上盡量避免使用離子型高滲性造影劑。低滲造影劑有非離子型單體和離子型二聚體，與高滲造影劑相比，其ADR 明顯減少、親水性明顯增加。等滲造影劑的代表藥物是非離子型二聚體有機(jī)碘造影劑碘克沙醇，其任何臨床濃度都與血漿等滲，安全性相對(duì)更高。對(duì)于低滲與等滲造影劑在腎安全性方面的比較，有研究表明低滲和等滲造影劑的腎安全性相當(dāng)［10］。然而最近又有研究發(fā)現(xiàn)相比較低滲造影劑，等滲造影劑的腎毒性發(fā)生率低，效果更好，尤其在慢性腎功能不全患者中應(yīng)用等滲造影劑，對(duì)患者的血肌酐清除率更友好，可減少對(duì)患者的腎毒性，在臨床上應(yīng)用更為安全［11］。所以為了減少因碘造影劑所致的ADR，我們?cè)谂R床上盡量選擇等滲性碘造影劑。

碘造影劑檢查期間合用二甲雙胍的循證證據(jù)

1.臨床研究

以“二甲雙胍”“碘造影劑”為關(guān)鍵詞檢索萬方、知網(wǎng)、維普、PubMed 等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)于臨床上T2DM 患者在碘造影劑診斷檢查中應(yīng)用二甲雙胍方面的論文數(shù)據(jù)，共檢索到115篇相關(guān)文獻(xiàn)。經(jīng)過人工去重，對(duì)標(biāo)題和摘要的相關(guān)性進(jìn)行篩選后再進(jìn)行全文審查最終納入16 篇研究性文獻(xiàn)。16篇研究性文獻(xiàn)中總樣本量3 897例，研究的結(jié)局指標(biāo)皆和LA 或者CI-AKI有關(guān)。其中Namazi等［12］、Oktay等［13］、Posma等［14］和Gómez Herrero 等［15］4 篇研究結(jié)果均顯示對(duì)于腎功能正常、無腎損害或腎功能輕度受損的T2DM 患者行碘造影劑檢查時(shí)無需停用二甲雙胍。相關(guān)研究結(jié)果顯示行造影劑檢查期間持續(xù)應(yīng)用二甲雙胍不會(huì)對(duì)腎功能造成顯著影響［16-23］。另外，有研究結(jié)果則認(rèn)為對(duì)于未合并嚴(yán)重腎功能不全的T2DM 患者，行碘造影劑檢查前后連續(xù)使用二甲雙胍是相對(duì)安全的［24-26］；李耀靜等［27］則是在水化療法的預(yù)防措施下及嚴(yán)密檢測腎功能的附加條件基礎(chǔ)上行碘造影劑檢查前予以應(yīng)用二甲雙胍同樣是安全的。根據(jù)以上研究文獻(xiàn)可見，大部分的結(jié)論表明在腎功能正?；蜉p度受損的T2DM患者行碘造影劑檢查前后繼續(xù)使用二甲雙胍還是相對(duì)安全的，并不會(huì)增加CI-AKI 和LA 發(fā)生率，這也進(jìn)一步強(qiáng)化了二甲雙胍在碘造影劑檢查中的安全性假設(shè)。因此，對(duì)于腎功能無異?；蛘咻p微損傷的患者，造影過程中是否需停用二甲雙胍的情況不可同腎功能異?；颊咭桓哦摚行枰归_進(jìn)一步分析。而小部分研究文獻(xiàn)中并未提及患者術(shù)前腎功能情況，所以這些研究結(jié)論同樣不能一概而論的適用任何腎功能情況的T2DM 患者，有可能這些研究患者術(shù)前腎功能也是正常的［17，21-23］。所以，我們并沒有找到關(guān)于二甲雙胍聯(lián)用造影劑后必須停用二甲雙胍的直接證據(jù)，大部分停用二甲雙胍的建議也只是基于理論知識(shí)和指南共識(shí)。

2.相關(guān)指南共識(shí)

早前，由于缺乏關(guān)于二甲雙胍和碘造影劑的相關(guān)合用安全性證據(jù)，臨床只能基于理論以及相關(guān)指南共識(shí)，選擇在碘造影劑期間停用二甲雙胍來保證患者的用藥安全［28-29］。后來發(fā)現(xiàn)碘造影劑合用二甲雙胍對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)極低，指南的限制性開始有所降低［30］。在此背景下，《美國放射學(xué)會(huì)造影劑手冊(cè)（ACR）》［31］現(xiàn)推薦，對(duì)于腎小球?yàn)V過率（eGFR）＞30 ml/（min·1.73 m2）并且沒有急性腎損傷證據(jù)的患者，二甲雙胍無需在碘造影劑給藥前停用，之后也無需進(jìn)行檢測以評(píng)估腎功能。同樣，歐洲泌尿生殖器放射學(xué)會(huì)此前也支持更保守的方法［32］。現(xiàn)在《歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)Aart（2018）》［33］和《歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)ESUR（2018）》［34］建議eGFR＞30 ml/（min·1.73 m2）且無急性腎衰竭病史的糖尿病患者無論是行靜脈碘造影劑還是二次腎臟暴露的動(dòng)脈碘造影劑檢查均無需停用二甲雙胍，但若eGFR在30 ml/（min·1.73 m2）以下，存在急性腎衰竭經(jīng)歷、首次腎臟暴露或者實(shí)施靜脈碘造影劑檢查、二次腎臟暴露的動(dòng)脈碘造影劑檢查皆應(yīng)暫停使用二甲雙胍，經(jīng)碘造影劑檢查結(jié)束后48 h 再進(jìn)行eGFR 復(fù)查，若腎功能未見明顯變化，可繼續(xù)服用二甲雙胍?，F(xiàn)今我國的《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》［35］中也提及：針對(duì)eGFR 在60 ml/（min·1.73 m2）以上的DM 患者，進(jìn)行造影或全麻術(shù)前可繼續(xù)服用二甲雙胍，而針對(duì)eGFR 處于45～60 ml/（min·1.73 m2）的DM 患者，在造影劑前或全麻術(shù)前48 h 需暫時(shí)停用二甲雙胍，術(shù)后至少48 h 復(fù)查腎功能，無惡化的情況下可繼續(xù)使用二甲雙胍。另外，《腦血管造影術(shù)操作規(guī)范中國專家共識(shí)》［36］建議：就腎功能正常的患者造影前無需停用二甲雙胍，但在使用造影劑后的2～3 d內(nèi)需暫停使用二甲雙胍，復(fù)查腎功能，待其正常再繼續(xù)服用；若患者腎功能異常，應(yīng)于造影前2 d 以及造影后2～3 d 均暫停服用二甲雙胍，待腎功能復(fù)查正常后繼續(xù)服用。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南提及，在血管造影期間可繼續(xù)服用二甲雙胍，但應(yīng)于術(shù)后3 d 安排腎功能檢查，若檢出腎功能異常，需即刻停用二甲雙胍。但是相比較其他指南共識(shí)在這方面的改變，國內(nèi)的《中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)CDS（2020）》［37］建議即使患者eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2），在使用碘造影劑時(shí)，也需暫停二甲雙胍的治療，在檢查完至少2 d 且腎功能復(fù)檢結(jié)果未顯示惡化后接著用藥。由此可見，目前國內(nèi)外的指南共識(shí)對(duì)碘造影劑手術(shù)期間是否停用二甲雙胍的建議基本都基于評(píng)估患者腎功能（eGFR）的情況而定，在二甲雙胍合用碘造影劑方面限制性降低的同時(shí)各國指南共識(shí)仍存在一定的差異。

3.說明書中具體要求

查閱了幾種二甲雙胍說明書，明確指出在碘造影劑相關(guān)診療期間應(yīng)暫停二甲雙胍的使用。具體情況以鹽酸二甲雙胍片（格華止）為例，其說明書禁忌項(xiàng)中寫道在接受血管內(nèi)注射碘造影劑患者，應(yīng)該暫停使用本品，注意事項(xiàng)中具體描述為eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）的患者，在檢查前或檢查時(shí)必須停服二甲雙胍，在檢查結(jié)束48 h 后并再次檢查腎功能無惡化時(shí)才可繼續(xù)服用二甲雙胍。對(duì)于中度腎功能不全eGFR 在45～60 ml/（min·1.73 m2）之間的患者，在接受注射碘造影劑48 h 之前就必須停服二甲雙胍，在檢查結(jié)束48 h后并再次檢查腎功能無惡化時(shí)才可繼續(xù)服用二甲雙胍。我們查閱了碘造影劑說明書（碘佛醇、碘海醇、碘帕醇、碘克沙醇、碘普羅胺等），不同說明書在此問題的描述上有可能存在差異。綜合分析之后，總結(jié)出對(duì)于正在服用二甲雙胍的糖尿病患者血管內(nèi)注射碘造影劑前，患者必須測定血清肌酐水平。對(duì)于血清肌酐或腎功能正常的患者：在注射碘造影劑時(shí)必須停用二甲雙胍并在48 h 后直至腎功能/血清肌酐恢復(fù)正常使用。對(duì)于血清肌酐/腎功能異常的患者：必須在使用碘造影劑48 h 前就停止服用二甲雙胍，只能在血清肌酐或腎功能水平恢復(fù)正常后才能繼續(xù)服用二甲雙胍。以上二甲雙胍與碘造影劑的說明書中共同點(diǎn)是無論患者腎功能正常與否都被要求停用二甲雙胍，而停用二甲雙胍的時(shí)機(jī)則根據(jù)患者腎功能的情況而定。

臨床新發(fā)現(xiàn)

受傳統(tǒng)思想的長期影響，對(duì)碘造影劑應(yīng)用期間繼續(xù)服用二甲雙胍而引發(fā)LA 以及引發(fā)CI-AKI 的擔(dān)憂始終困擾著臨床。T2DM患者的血糖調(diào)節(jié)過程是一種持續(xù)不可斷過程，在行造影檢查時(shí)突然停用二甲雙胍，定會(huì)引起血糖波動(dòng)，若術(shù)前血糖過高同樣極大可能會(huì)引發(fā)CI-AKI，同樣對(duì)患者不利。臨床領(lǐng)域不斷有新的研究結(jié)果顯示，在腎功能正?；蛘吣I功能輕微損傷的患者中，CI-AKI 的發(fā)生率在造影期間聯(lián)用二甲雙胍時(shí)反而降低了［13-14］；有研究發(fā)現(xiàn)，可能二甲雙胍并非CI-AKI 的高危因素，甚至對(duì)于腎臟可能還發(fā)揮著保護(hù)效應(yīng)［38］；二甲雙胍的有關(guān)綜述表明，經(jīng)激活腺苷酸活化蛋白激酶，能夠抑制或降低腎臟纖維化，同時(shí)通過削弱炎癥或氧化應(yīng)激，使內(nèi)皮功能得到改善，由此改善DM 患者的心血管事件不良結(jié)局，有益于腎臟［39-40］。因此，根據(jù)以上這些臨床新發(fā)現(xiàn)，我們?cè)谝院蟮墓ぷ鲗?shí)踐中有必要重新審視相關(guān)指南和觀念。

未來展望

雖然目前各國的專家共識(shí)和指南對(duì)二甲雙胍和碘造影劑合用的推薦意見不一致，存在分歧。然而，碘造影劑的更新使得自身ADR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不斷減弱，查閱國內(nèi)外多個(gè)數(shù)據(jù)庫后發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)今臨床中較少有涉及碘造影劑聯(lián)合二甲雙胍引發(fā)重度并發(fā)癥的研究，尤其是腎功能正?；蜉p微損傷的患者，在碘造影劑聯(lián)合二甲雙胍的臨床研究中，數(shù)據(jù)結(jié)論還是相對(duì)安全的，臨床上對(duì)于此類T2DM 患者在行碘造影劑檢查期間繼續(xù)服用二甲雙胍而導(dǎo)致的不良風(fēng)險(xiǎn)可能被高估了。由于二甲雙胍合用碘造影劑安全性方面的樣本研究數(shù)據(jù)目前不夠龐大，安全性不能得到完全證實(shí)，實(shí)際工作中臨床上建議停用二甲雙胍的情況仍居多。因此，對(duì)于碘造影劑檢查腎功能不全的T2DM 患者而言，繼續(xù)服用二甲雙胍治療的安全性仍然是臨床上一個(gè)主要的挑戰(zhàn)問題。接下來需要進(jìn)一步開展大量隨機(jī)臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證二甲雙胍對(duì)各個(gè)階段腎功能不全的T2DM 患者行碘造影劑檢查期間的安全性問題，以便更好地指導(dǎo)臨床用藥。

作者貢獻(xiàn)聲明戚燕芝：研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集、撰寫文章；吳艷萍：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)