趙東（山東省淄博市張店區(qū)中醫(yī)院,山東 淄博 255020）

凝血和纖溶過程屬于機體自身保護性生理機制，對維持血液正常流通、減少出血和滲血十分必要，人體能否正常止血和凝血，主要取決于凝血和纖溶系統(tǒng)的動態(tài)平衡。血栓形成和溶解均是一系列凝血和纖溶因子之間的相互作用和瀑布式反應(yīng)，一般情況下，血液中存在不具備活性的凝血因子，但受內(nèi)源性或外源性刺激時，機體凝血酶則被激活，并發(fā)揮凝血機制。妊娠期間血漿凝血活性因子升高，與正常女性相比，血液呈高凝狀態(tài)，有利于分娩時胎盤能順利剝離，但血液高凝可能導(dǎo)致血栓形成，誘發(fā)產(chǎn)后出血；血液微循環(huán)系統(tǒng)中血栓形成后會激活纖溶酶原，D-二聚體表達上升，隨之可引發(fā)繼發(fā)性纖溶亢進。凝血和纖溶系統(tǒng)失衡是妊娠高血壓綜合征（pregnancy-induced hypertension syndrome，PIHS）的主要病因之一[1]，患者一旦發(fā)生血液高凝，則會形成微血栓，并出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性纖溶亢進，產(chǎn)后大出血風(fēng)險增加，并可能誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血，危及患者生命安全。對孕婦開展凝血和纖溶指標(biāo)篩查可動態(tài)監(jiān)測凝血和纖溶系統(tǒng)的變化，預(yù)測PIHS發(fā)生和進展，對預(yù)防產(chǎn)后大出血、降低彌散性血管內(nèi)凝血有重要意義。本文選擇2021年1月-2023年2月入院就診的126例PIHS患者與正常孕婦進行對比研究，探討凝血聯(lián)合纖溶指標(biāo)檢測對PIHS的診斷價值，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年1月-2023年2月入院就診的126例妊娠高血壓綜合征患者為研究樣本，設(shè)為觀察組，年齡22-33歲，平均（25.05±2.57）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22-30kg/m2，平均（24.32±1.27）kg/m2，孕周23-31周，平均（27.10±0.51）周，包括69例初產(chǎn)婦、57例經(jīng)產(chǎn)婦；另選擇同期入院孕檢的正常孕婦126例，設(shè)為對照組，年齡21-32歲，平均（24.97±2.43）歲，BMI指數(shù)21-29kg/m2，平均（24.26±1.34）kg/m2，孕周24-32周，平均（27.25±0.38）周，包括71例初產(chǎn)婦、55例經(jīng)產(chǎn)婦。兩組受檢者一般資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組符合《實用婦產(chǎn)科學(xué)（第3版）》[2]所述的PIHS診斷標(biāo)準(zhǔn)，在孕20周以后發(fā)生“四高”癥狀（高血壓、高蛋白、高體重、高水腫），舒張壓≥100mmHg；②均為單胎妊娠，孕周≥20周；③孕婦精神狀態(tài)良好，能積極配合相關(guān)診療措施。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并全身性感染、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、精神疾??；②存在肝腎功能嚴重障礙；③治療依從性差。

1.2 檢測方法 收集兩組受檢者清晨空腹靜脈血5mL，置入枸櫞酸鈉抗凝管中，按照9∶1比例進行抗凝，隨后以3000r/min的速率離心10min，分離血漿后保存待檢，以全自動血凝儀進行檢測。凝血指標(biāo)包括纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT），以凝固法進行測定；纖溶指標(biāo)包括D-二聚體（DD）、纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）、組織纖維溶酶原激活物（tPA），其中DD、FDP以免疫比濁法測定，PAI-1和tPA以發(fā)色底物法測定。試劑盒均由上海強生制藥公司提供，檢測時嚴格按照說明書進行操作。

1.3 觀察方法 對比兩組受檢者凝血指標(biāo)和纖溶指標(biāo)。凝血指標(biāo)正常范圍：FIB 2-4g/L、PT 11-14s、TT 12-16s、APTT 25-37s；纖溶指標(biāo)正常范圍：DD 0-0.55mg/L、PAI-1 4-43ng/mL、FDP 0-5μg/L、tPA 0.3-0.6U/mL。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)以SPSS20.0進行統(tǒng)計分析，計量結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，t檢驗。P＜0.05表示對比結(jié)果有顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 凝血指標(biāo) 觀察組FIB高于對照組，且PT、TT、APTT低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組受檢者凝血指標(biāo)對比()

表1 兩組受檢者凝血指標(biāo)對比()

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2.2 纖溶指標(biāo) 觀察組DD、FDP、PAI-1、tPA均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組受檢者纖溶指標(biāo)對比()

表2 兩組受檢者纖溶指標(biāo)對比()

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3 討論

孕20周以上的孕婦是PIHS的高發(fā)群體[3]，妊娠屬于女性生理的特殊階段，正常孕婦凝血、纖溶系統(tǒng)處于相對平衡的狀態(tài)，二者相互促進和制約，共同形成穩(wěn)定的自我調(diào)節(jié)機制，隨著孕周進展，孕婦機體凝血和纖溶系統(tǒng)處于不斷變化的過程，纖維蛋白以及各類凝血因子表達均會上升，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)[4]。這種血流變學(xué)的改變雖然能促進胎盤剝離和分娩后子宮復(fù)舊，但會導(dǎo)致凝血和纖溶系統(tǒng)之間的平衡被打亂，極易引發(fā)血栓，對產(chǎn)婦和胎兒身體健康造成嚴重威脅。

妊娠期孕婦凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ均會上升，其中Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ甚至可達到原有水平的5倍，血小板計數(shù)則通常無明顯變化，血漿纖維蛋白原表達可高出非妊娠女性的40%-50%，在孕晚期可達到5g/L[5]，而抗凝血酶Ⅲ抗原、蛋白C抗原、蛋白C活性、總蛋白S抗原以及游離蛋白S抗原均會下降[6]，這種趨勢也是導(dǎo)致孕婦機體血液趨向高凝狀態(tài)的重要原因。陳亞娟[7]對纖溶四項進行檢測的結(jié)果顯示，PAI和tPA隨孕周進展而上升，孕晚期tPA可達到非妊娠期的3倍，PAI則會增長1.3倍。由于tPA和PAI能以等比例的形式鏈接成復(fù)合物，tPA表達＞PAI，提示孕晚期纖溶增強，而纖溶酶原在孕晚期表達則會高于纖溶酶，這屬于孕婦機體代償機制，能維持妊娠期內(nèi)凝血因子上升，在血小板激活的前提下隨時去除血管內(nèi)生成的纖維蛋白，維持血管通暢。纖溶酶表達降低則說明在纖維蛋白分解環(huán)節(jié)中纖溶酶也在被消耗。張年寶[8]等人報道指出，妊娠期tPA和尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）抗原均會上升，幅度分別為50%、200%。而纖溶酶對纖維蛋白的降解交聯(lián)反應(yīng)形成的最簡單產(chǎn)物為DD，DD水平升高則反映出繼發(fā)性纖溶活性上升，可作為纖溶亢進和血液高凝的敏感性分子標(biāo)志物。因此妊娠期孕婦凝血功能和纖溶功能均增強，抗凝功能則降低，凝血和纖溶系統(tǒng)處于動態(tài)平衡。

本研究中，觀察組FIB（5.15±1.04）g/L高于對照組（3.02±0.19）g/L，且PT（10.22±1.18）s、TT（12.19±2.01）s、APTT（23.87±3.03）s低于對照組[PT（12.61±1.29）s、TT（17.14±1.16）s、APTT（30.28±1.72）s]，差異顯著，P＜0.05；觀察組DD（17.46±2.93）mg/L、FDP（17.41±2.59）μg/L、PAI-1（58.57±7.53）ng/mL、tPA（4.34±1.66）U/mL均高于對照組[DD（1.32±0.88）mg/L、FDP（2.78±0.22）μg/L、PAI-1（18.65±6.74）ng/mL、tPA（0.41±0.02）U/mL]，差異顯著，P＜0.05。原因分析為：①凝血四項中，PT檢測屬于外源性凝血過程篩查試驗，可作為反映血漿凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ活性的重要指標(biāo)，PT時間縮短主要是因上述凝血因子處于部分活化狀態(tài)，血液高凝，容易形成血栓；APTT則屬于內(nèi)源性凝血過程篩查試驗，其能反映血漿凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、XI、XII以及PK活性，當(dāng)機體存在血栓栓塞性疾病，或血液高凝狀態(tài)時，APTT會縮短，對孕婦進行APTT檢測還能用于早期診斷彌散性血管內(nèi)凝血[9]；TT是指標(biāo)準(zhǔn)化凝血酶加入血漿后凝血需要的時間，正常情況下需12-16s血液可凝固，通常用來反映纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的所需時間，TT時間延長提示血漿中產(chǎn)生的類肝素產(chǎn)物或纖維蛋白原降解產(chǎn)物含量較多，PIHS患者體內(nèi)凝血因子被激活時則會導(dǎo)致TT縮短；FIB是經(jīng)肝臟合成的纖維蛋白前體，機體凝血的最終階段，可溶性纖維蛋白原會轉(zhuǎn)化為不溶性纖維蛋白，從而發(fā)生凝血。在凝血酶機制下，F(xiàn)IB從N端脫下2個A肽和2個B肽，促進不溶性纖維蛋白生成，并參與止血過程。但張小蘭[10]等人研究指出，除了孕周進展導(dǎo)致FIB上升外，組織因子釋放、內(nèi)皮細胞損傷等誘因也會導(dǎo)致FIB上升，促進凝血反應(yīng)，增加血栓形成風(fēng)險，以上誘因會導(dǎo)致血小板被大量消耗，相對穩(wěn)定的血液高凝狀態(tài)超出限度，凝血和纖溶系統(tǒng)平衡狀態(tài)被破壞，從而發(fā)生凝血機制紊亂。因此推斷凝血和纖溶系統(tǒng)失衡與PIHS患者血管內(nèi)皮損傷存在相關(guān)性。PIHS患者因血漿凝血因子激活，導(dǎo)致FIB升高和PT、TT、APTT時間縮短，提示患者發(fā)生血栓的風(fēng)險升高，需警惕子癇等其他并發(fā)癥。②纖溶系統(tǒng)屬于人體重要的抗凝系統(tǒng)，對維持血液正常流動狀態(tài)、血管壁通透性和組織修復(fù)有重要作用，其由纖溶酶、纖溶酶原、纖溶酶抑制物、纖溶酶原激活劑4個核心部分構(gòu)成，當(dāng)機體形成纖維蛋白凝塊時，tPA對纖溶酶原產(chǎn)生激活作用，促進其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶過程開始后，纖溶酶對纖維蛋白凝塊降解過程中出現(xiàn)的各種可溶片段共同形成FDP，而FDP由D-二聚體、X-寡聚體、片段E和中間片段等物質(zhì)組成，F(xiàn)DP升高則表示孕婦纖溶活性亢進。在活化因子XIII的交聯(lián)作用以及纖溶酶水解作用下，纖維蛋白單體可產(chǎn)生特異性降解產(chǎn)物，即DD，其屬于特異性纖溶過程的主要標(biāo)志物，主要源自纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊。DD升高則表示機體存在繼發(fā)性纖溶，纖維蛋白降解趨于頻繁，凝血和纖溶系統(tǒng)均被激活，血栓形成的風(fēng)險升高；血漿PAI可分為PAI-1和PAI-2，其中PAI-1是調(diào)節(jié)血漿纖溶活性的重要因子，其屬于單鏈球形糖蛋白，由血管內(nèi)皮細胞合成后進入血液循環(huán)，PAI-1活性增高多見于敗血癥、深靜脈血栓形成和心肌梗死等疾病，在正常孕晚期也會升高。tPA屬于絲氨酸蛋白酶，其具備選擇性活化機制，能促進血凝塊中的纖溶酶原生成纖溶酶，從而水解纖維蛋白，維持血液通暢。PAI-1和tPA屬于一對調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)活性的重要物質(zhì)，且PAI-1屬于tPA最重要的抑制物，等比例與tPA結(jié)合后能讓其迅速失活，PIHS患者腎上腺素活性增強會促進tPA釋放，而隨著胎盤逐漸成熟，經(jīng)胎盤分泌的PAI-1逐漸增多，因此PAI-1上升。隨著PIHS病情進展，PAI-1和tPA均會逐漸升高，并會導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)血管痙攣癥狀，此時血液中有大量促凝物質(zhì)釋放，可引起血管內(nèi)凝血，繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)隨之啟動，加速血栓形成。

綜上所述，凝血和纖溶系統(tǒng)失衡是PIHS患者存在的普遍體征，F(xiàn)IB、APTT可作為早期檢測的敏感性指標(biāo)，對PAI-1、tPA進行動態(tài)監(jiān)測則能反映凝血和纖溶系統(tǒng)的失衡程度、PIHS病情變化以及發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險，對凝血和纖溶指標(biāo)進行聯(lián)合檢測能為PIHS的早期診斷和防治提供依據(jù)，保障孕產(chǎn)婦和新生兒生命安全。