張 勤,賈 平*,王 麗,謝彩霞,宋慧琴,付艷梅,秦瑞雪,李忻宇,郭丹陽

1.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院,四川 610072;2.電子科技大學;3.四川省人民醫(yī)院邛崍醫(yī)院

多重耐藥菌(multiple drug resistent organisms,MDRO)感染常影響病人治療效果和預后[1]?！抖嘀啬退幘t(yī)院感染預防與控制技術(shù)指南》[2]指出,多重耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌(CRE)、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)和多重耐藥結(jié)核分枝桿菌等。ICU 病人由于病情危重、免疫力低下,通?？咕幬锫?lián)用種類多且用藥時間長,加之留置管道多[3],發(fā)生多重耐藥菌感染的風險較大。有研究表明,ICU 病人多重耐藥菌的檢出率(47.95%)高于非ICU 病人檢出率(8.02%)[4]。ICU 病人并發(fā)多重耐藥菌感染后,常導致死亡率增高、住院時間延長,嚴重威脅病人的生命財產(chǎn)安全。氯己定是一種廣譜殺菌劑,與細菌接觸30 s內(nèi)就能殺滅大多數(shù)細菌[5],對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、真菌均有殺菌作用[6]。研究證明,氯己定用于社區(qū)新生兒皮膚及臍帶護理時可降低新生兒感染率及死亡率[7],用于口腔護理可降低重癥病人呼吸機相關性肺炎發(fā)生率[8]。但對重癥病人多重耐藥菌感染的預防作用,其有效性尚存爭議。Kengen等[9]研究發(fā)現(xiàn),氯己定擦洗不能降低多重耐藥菌感染的發(fā)生率。Climo等[10]研究卻發(fā)現(xiàn)每天用氯己定浸漬的毛巾擦浴可明顯降低多重耐藥菌感染。因此,本研究擬通過系統(tǒng)評價的方法探討氯己定全身擦浴對ICU 病人多重耐藥菌感染的預防效果,為臨床通過氯己定擦浴預防ICU病人并發(fā)多重耐藥菌感染提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1)研究類型:隨機對照試驗研究、中斷時間序列研究和事前事后比較研究;2)研究對象:重癥監(jiān)護室病人,年齡≥18 歲;3)干預措施:試驗組實施氯己定擦浴;對照組實施清水擦浴或肥皂水擦浴;4)結(jié)局指標:多重耐藥菌感染發(fā)生率。

1.1.2 排除標準

1)無法獲取文獻全文;2)文獻質(zhì)量不符合納入要求;3)重復發(fā)表;4)數(shù)據(jù)不完整或無法提取;5)會議論文;6)無對應的結(jié)局指標;7)非中文、英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索the Cochrane Library、Pub Med、Web of Science、EMbase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫建庫至2022年8月1日相關主題的中英文文獻。同時結(jié)合手工檢索,追蹤相關主題綜述及Meta分析文獻的參考文獻及類似文獻,防止遺漏。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式,利用布爾邏輯運算符進行連接。中文數(shù)據(jù)庫以中國知網(wǎng)為例,檢索式為:主題=多重耐藥菌+MDRO+耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌+耐萬古霉素腸球菌+耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌+耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌+耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌+多重耐藥結(jié)核分枝桿菌,以“and”連接主題=氯己定+洗必泰+葡萄酸氯己定+醋酸氯己定。

1.3 文獻篩選、質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取

由2名經(jīng)過循證系統(tǒng)培訓的研究者(第一作者和通訊作者)根據(jù)納入、排除標準對所檢出的文獻進行獨立篩選、質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)提取及交叉核對。采用End Note X8軟件及人工去除重復文獻,閱讀題名和摘要后,再閱讀全文,最終確定所納入文獻。采用Cochrane偏倚風險評估工具對納入的隨機對照研究進行質(zhì)量評價。根據(jù)發(fā)生偏倚風險可能性高低依次分為A、B、C級。本研究納入評級為A 級或B級的相關原始研究。由于中斷時間序列研究和事前事后比較研究屬于非隨機對照研究,納入文獻均設置對照組,故予以MINORS量表進行質(zhì)量評價,該量表共12個條目,每個條目0～2 分,總分24 分,本研究納入得分≥16分的原始研究。文獻數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括第一作者、文獻發(fā)表年份、研究國家或地區(qū)、研究類型、樣本量、試驗組及對照組的干預措施、觀察指標等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Excel和Stata 16.0軟件進行數(shù)據(jù)整理和分析。由于本研究結(jié)局指標為二分類變量,因此采用比值比(OR)作為效應指標,95%置信區(qū)間(CI)作為效應分析統(tǒng)計量,以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗結(jié)合I2進行判斷。當異質(zhì)性檢驗P>0.1且I2＜50%時,采用固定效應模型進行分析;若P≤0.1且I2≥50%時,則進一步探索異質(zhì)性來源,在排除明顯臨床異質(zhì)性后,采用隨機效應模型進行分析。敏感性分析則通過逐一排除文獻法或剔除權(quán)重較大文獻的方式,觀察研究結(jié)果是否發(fā)生反轉(zhuǎn)進行判斷。發(fā)表偏倚風險檢測采用Stata 16.0軟件的Egger's檢驗,當P>0.05表示無發(fā)表偏倚風險。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

通過計算機及手工檢索共獲得1 194篇文獻,其中中文文獻175篇(中國知網(wǎng)77篇、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫29 篇、萬方數(shù)據(jù)庫47 篇、維普數(shù)據(jù)庫22篇),英文1 019篇(Pub Med 253篇、Web of Science 432篇、the Cochrane Library 58篇、EMbase 276篇)。刪除重復文獻268篇后閱讀剩余文獻題目和摘要,根據(jù)納入、排除標準再次剔除894 篇文獻,剩余文獻32篇,閱讀全文及質(zhì)量評價后最終納入文獻11篇。

2.2 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果

本研究共納入文獻11篇[9-19],其中中文文獻5篇,英文文獻6 篇;隨機對照試驗4 篇[10-11,13,18],中斷時間序列研究3 篇[9,12,15],事前事后比較研究4篇[14,16-17,19],共涉及23 090例研究對象。納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果(n=11)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 氯己定擦浴對多重耐藥菌感染的影響

11項研究[9-19]報告了氯己定擦浴對ICU 病人多重耐藥菌感染發(fā)生率的影響,其中1項[12]是關于氯己定擦浴與MRSA 感染的研究。因MRSA 屬于多重耐藥菌,遂將MRSA 感染發(fā)生例數(shù)與其他研究多重耐藥菌感染發(fā)生例數(shù)合并進行分析。研究間存在較大異質(zhì)性(I2=75.9%,P＜0.001),逐一刪除單篇文獻,發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性主要來源于Kengen等[9]研究,予以剔除后異質(zhì)性下降(I2=48.0%,P=0.044)。采用固定效應模型進行Meta分析,結(jié)果顯示氯己定全身擦浴能有效減少多重耐藥菌感染的發(fā)生,差異具有統(tǒng)計學意義[OR=0.770,95%CI(0.690,0.850),P＜0.001]。見圖1。采用逐一刪除文獻法進行敏感性分析,結(jié)果顯示合并效應量均具有統(tǒng)計學意義,敏感性分析結(jié)果穩(wěn)健,見圖2。采用Stata 16.0軟件進行Egger's檢驗,結(jié)果顯示無發(fā)表偏倚(P=0.391)。見圖3。

圖1 氯己定全身擦浴對多重耐藥菌感染影響的森林圖

圖2 氯己定全身擦浴對多重耐藥菌感染影響的敏感性分析

圖3 氯己定全身擦浴對多重耐藥菌感染影響相關文獻的Egger's發(fā)表偏倚檢測

2.3.2 氯己定擦浴對MRSA 感染的影響

有6 項研究[10,12-13,15,17-18]報告了氯己定全身擦浴對MRSA 感染率的影響,研究間異質(zhì)性較小(I2=25.8%,P=0.241),采用固定效應模型分析,結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.852,95%CI(0.669,1.084),P=0.193],表明氯己定全身擦浴不能減少ICU 病人MRSA 感染的發(fā)生。剔除Suh 等[15]研究后,結(jié)果發(fā)生反轉(zhuǎn)[OR=0.748,95%CI(0.574,0.976),P=0.032],敏感性分析顯示結(jié)果不穩(wěn)定。通過進一步分析認為這可能與該研究使用的氯己定擦浴液由5%的氯己定溶液和無菌蒸餾水自行配制進而導致溶液濃度不穩(wěn)定有關,其次該研究主要觀察指標是VRE,在數(shù)據(jù)收集過程中主動采集了病人的直腸拭子進行檢測,而MRSA 則是在臨床培養(yǎng)檢測VRE 過程中作為次要觀察指標收集的數(shù)據(jù)。最后,該研究中氯己定擦浴病人依從性僅為72.5%。

2.3.3 氯己定擦浴對VRE感染的影響

有3 項研究[10,15,17]報告了氯己定全身擦浴對VRE感染率的影響。研究間異質(zhì)性較小(I2=24.3%,P=0.267),采用固定效應模型分析,結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.664,95%CI(0.503,0.875),P=0.004],表明氯己定全身擦浴能減少VRE 感染的發(fā)生。敏感性分析結(jié)果穩(wěn)健。

2.3.4 氯己定全身擦浴對其他耐藥菌感染的影響

有2項[17-18]研究報告了氯己定全身擦浴對CRPA感染率的影響。研究間具有同質(zhì)性(I2=0%,P=0.593),采用固定效應模型分析,結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.442,95%CI(0.208,0.940),P=0.034],表明氯己定全身擦浴可減少CRPA感染的發(fā)生。

有3 項[13,15,18]研究報告了氯己定全身擦浴對CRAB感染發(fā)生率的影響。研究間異質(zhì)性較小(I2=17.9%,P=0.296),采用固定效應模型分析,結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.888,95%CI(0.610,1.293),P=0.537],表明氯己定全身擦浴不能減少CRAB的感染。敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)健。

3 討論

本研究結(jié)果顯示,氯己定全身擦浴可有效減少多重耐藥菌感染,這與Seo等[20-21]的研究結(jié)果一致,但可能并不能減少MRSA 的感染。氯己定常用的濃度為2%～4%。本研究所納入的研究中,試驗組均采用2%的氯己定對受試對象進行擦浴。有研究顯示,無論是2%的氯己定,還是4%的氯己定,最終均能預防多重耐藥菌感染及有效去除定植[22]。Fan等[23]的一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn),4%的氯己定對于CRAB 去定植的效果優(yōu)于2%氯己定。Miller等[24]研究顯示,氯己定濃度與MRSA 感染呈負相關。郭佳鈺等[25]在一項系統(tǒng)評價中發(fā)現(xiàn),2%氯己定擦浴可將MRSA 感染率降低45%。然而,Petlin等[22]研究發(fā)現(xiàn),采用4%的氯己定擦浴后MRSA 檢出率下降了1.46/1 000例住院病人日。因此,氯己定擦浴對于MRSA 感染的效果可能與濃度無關。Derde等[26]的1 項中斷時間序列研究發(fā)現(xiàn),在第2階段采用氯己定擦浴的同時提高手衛(wèi)生依從性后相較于第1階段(清水或肥皂水擦浴)未強調(diào)手衛(wèi)生,MRSA 檢出率顯著下降。有研究實施了SHIPBE計劃(S 為員工教育,H 為手部衛(wèi)生,I為隔離/信息,P為個人防護設備,B 為葡萄糖酸氯己定沐浴,E為環(huán)境)的綜合管理措施后多重耐藥菌的患病率從10.4%下降到6.8%[20]。譚善娟等[27]將多學科綜合治療(MDT)聯(lián)合集束化管理措施應用于ICU 病人多重耐藥菌的防控,發(fā)現(xiàn)實施前、實施后和持續(xù)改進后ICU 病人多重耐藥菌的感染率逐漸下降。Suh 等[15]認為可能需要針對MRSA 制定特定策略,同時還應考慮病人依從性和干預時間對其的影響。因此,對于MRSA 的有效預防不應僅采取氯己定全身擦浴,還應對ICU 病人實施綜合干預措施,制定特定策略。

近年來,部分多重耐藥菌感染逐漸減少,但CRAB感染快速增加且逐年上升[28-29]。Martinez-Resendez等[30]的一項研究結(jié)果顯示,氯己定擦浴可減少ICU 環(huán)境表面存活的CRAB。而來自Fan等[23]的一項系統(tǒng)評價結(jié)果表明,氯己定擦浴可減少CRAB 的定植,但不能降低其感染,這與本研究結(jié)果一致。本研究中,只有3項來自中國的研究對CRAB 進行了目標性檢測,納入的外文文獻中,結(jié)局指標多以MRSA 及VRE 或以多重耐藥菌進行統(tǒng)一描述居多。從本研究結(jié)果得知,氯己定全身擦浴不能減少CRAB 的感染。但由于納入相關文獻數(shù)量較少,且其有效性尚需驗證。

在現(xiàn)有文獻報道中,將氯己定應用于ICU 病人進行皮膚擦拭時,尚未見明顯不良反應,多為輕度皮膚刺激及變態(tài)反應。周賢等[31]2015年報道了采用0.2%醋酸氯己定藥液沖洗牙齦袖口后發(fā)生過敏性休克的個案。因此,臨床采用氯己定全身擦浴時仍應關注其可能出現(xiàn)嚴重不良反應。對于氯己定擦浴長期執(zhí)行后是否會增加其耐藥性可能,Petlin等[22]在研究中并沒有發(fā)現(xiàn)氯己定全身擦浴會增加抗生素的耐藥性。

4 小結(jié)

氯己定全身擦浴可有效減少ICU 病人多重耐藥菌感染,但因不同地區(qū)、不同類型監(jiān)護室主要耐藥菌株的流行及分布不一致,不同研究采樣部位、采樣方法及檢測方法不一致,導致多重耐藥菌檢出率出現(xiàn)差異,從而得出了不同的研究結(jié)論。如Climo 等[10]檢測MRSA 時僅在鼻咽部采樣,而Kengen等[9]則在鼻咽部、腹股溝處采樣。因此,對于不同地區(qū)ICU 病人,氯已定的擦浴濃度、方法、使用頻次與多重耐藥菌定植及感染間的相關性值得進一步研究。本研究只檢索了中文及英文文獻,未納入其他語種的文獻;納入文獻中隨機對照試驗較少,可能存在混雜偏倚;結(jié)局指標只分析了多重耐藥菌感染情況,未對定植情況進行分析,亦未對其他結(jié)局指標進行深入分析。其次,多重耐藥菌只是一個統(tǒng)稱,定義較為寬泛,其中包含了數(shù)種不同的多重耐藥菌株,在大部分研究中報告結(jié)局為多重耐藥菌,并未明確所監(jiān)測的具體菌種名稱和范圍,在進行Meta合并時可對研究結(jié)果產(chǎn)生較大影響,還需多中心、大樣本的隨機對照研究對Meta分析結(jié)果加以驗證。