看到這個題目，相信不少人第一時間都會想到心絞痛。心絞痛是冠狀動脈供血不足，導(dǎo)致心肌急劇、暫時地缺血與缺氧所引起的疼痛，其常在身體勞累、情緒激動、受寒、飽食、吸煙時發(fā)生，而貧血、心動過速或休克亦可誘發(fā)。

抗心絞痛的藥物治療原則包括：①緩解心絞痛/心肌缺血；②預(yù)防危險事件。針對這兩點(diǎn)，抗心絞痛藥物的作用或是減輕心臟的工作負(fù)荷，降低心肌的需氧量；或是擴(kuò)張冠狀動脈，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成，增加心肌的供氧量，從而緩解心絞痛。

緩解心絞痛藥物包括一線治療藥物和二線治療藥物。一線治療藥物包括：①硝酸酯類。這類藥物以硝酸甘油、硝酸異山梨酯為代表，可以擴(kuò)張靜脈血管、動脈阻力血管，減輕心臟前后負(fù)荷，降低心肌耗氧量，也可以擴(kuò)張冠狀動脈，增加缺血區(qū)血液灌注，增加心肌供血量（圖1）。②β受體阻滯劑。這類藥物以美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾為代表，通過負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用，降低心肌需氧量和增加冠狀動脈灌注時間，發(fā)揮抗缺血的作用。③鈣通道阻滯劑（CCB）。這類藥物以氨氯地平、非洛地平為代表，可以阻斷鈣離子內(nèi)流，產(chǎn)生緩解心絞痛的作用。二線治療藥物包括伊伐布雷定、尼可地爾、雷諾嗪、曲美他嗪等其他抗心肌缺血藥物—需要說明的是，根據(jù)患者的并發(fā)癥和耐受性，必要時可將二線藥物用作一線藥物。

其中，硝酸酯類的代表藥物—硝酸甘油是我們都非常熟悉，同時也是臨床上最為常用的藥物。但是，對這種“經(jīng)典藥物”，你真的了解嗎？“舌下含服”的原理是什么？“服藥姿勢”有哪些講究？“防止耐藥”有哪些技巧？……今天，我們就系統(tǒng)地說一說。

注意一：舌下含服不口服

盡管有“口腔黏膜吸收面積小，藥物吸收量有限，舌下給藥不能作為常規(guī)給藥途徑”的一般說法，但硝酸甘油仍推薦舌下給藥。這是因?yàn)椋荷嘞卵髫S富，給藥具有吸收快的特點(diǎn)，藥物溶解后通過簡單擴(kuò)散便可為口腔黏膜吸收，經(jīng)下腔靜脈直接進(jìn)入體循環(huán)，從而避免肝臟對藥物的首關(guān)效應(yīng)。所以，舌下給藥雖然不能作為常規(guī)給藥途徑，但是特別適合首關(guān)效應(yīng)明顯的藥物，就比如我們今天介紹的主角—硝酸甘油。

作為對比，如果選擇口服給藥，硝酸甘油在肝內(nèi)會被有機(jī)硝酸酯還原酶降解，生物利用度僅為8%，可見一斑。

硝酸甘油舌下含服時，因脂溶性高，極易通過口腔黏膜吸收，血藥濃度很快可達(dá)峰值，含服后2～3分鐘即可起效，5分鐘達(dá)最大效應(yīng)，療效持續(xù)20～30分鐘。成人一次含服0.25～0.5 mg（半片～1片），若心絞痛的癥狀在5分鐘內(nèi)沒緩解，則可給予第2次和第3次劑量，每次間隔5分鐘，總量不超過1.5 mg。癥狀15～20分鐘或者用藥3次后仍不緩解者，應(yīng)立即就診。不能超量使用的原因主要包括以下幾點(diǎn)：①超量使用會減少回心血量、加劇心絞痛，這是因?yàn)檠苁鎻埖耐瑫r會使血壓下降，進(jìn)而可反射性興奮心臟，導(dǎo)致心率加快和收縮力加強(qiáng)，反致心絞痛加重；②超量使用可能導(dǎo)致耐藥現(xiàn)象（詳見注意七）；③過量硝酸甘油可導(dǎo)致嚴(yán)重頭痛。因此，即便硝酸甘油是“救命藥”，仍需合理控制硝酸甘油的用量。

除此之外，關(guān)于“舌下含服”，需要強(qiáng)調(diào)以下幾點(diǎn)：①舌下含服時，應(yīng)保持口腔濕潤。舌下黏膜如果明顯干燥，藥片溶解困難，藥物吸收減慢，含化無效，需要含藥前用水或鹽水濕潤，以利藥物吸收。特別是當(dāng)服用了可導(dǎo)致口干及唾液分泌減少的三環(huán)抗抑郁藥（如阿米替林、地昔帕明、多塞平等）和抗膽堿能藥（如阿托品、山莨菪堿等）時，更需要在含服前用水或鹽水濕潤口腔。②應(yīng)整片或半片舌下含服，不可以咀嚼或壓碎藥片。③舌下含服硝酸甘油時，可能會有燒灼感或刺痛感（麻刺感），但燒灼感或刺痛感不是判斷藥物作用強(qiáng)弱的依據(jù)。

注意二：急性發(fā)作才選它

一般來講，藥物起效時間的快慢與親脂性（脂溶性）有關(guān)。而對于硝酸酯類藥物來說，硝基數(shù)的多少決定脂溶性的強(qiáng)弱，所以硝酸甘油（含3個硝基）的脂溶性＞硝酸異山梨酯（含2個硝基）的脂溶性＞單硝酸異山梨酯（含1個硝基）的脂溶性。因此，相比單硝酸異山梨酯，硝酸甘油更容易進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，起效速度更快，適宜治療心絞痛急性發(fā)作，終止缺血發(fā)作。而硝酸酯類的另一種常用藥—單硝酸異山梨酯只含有1個硝基，且含有羥基，水溶性更強(qiáng)，這些藥動學(xué)特點(diǎn)決定其不能快速起效，不能迅速緩解冠心病急性癥狀，不適宜治療心絞痛急性發(fā)作，預(yù)防缺血發(fā)生，更適宜慢性長期治療。我們通過表1來看一下常用硝酸酯類藥物的比較。

注意三：服藥姿勢很重要

舌下含服硝酸甘油時應(yīng)于靜息狀態(tài)用藥，取坐位或半臥位，不應(yīng)站立或平躺服藥。

不應(yīng)站立用藥的原因是：發(fā)生胸痛的患者可能是由于心肌梗死，而心肌梗死會導(dǎo)致低血壓；此外，硝酸甘油擴(kuò)張血管的作用可以使靜脈容量明顯增加，如果患者處于站立的狀態(tài)，受重力作用的驅(qū)使，大量血液囤積于下肢，容易造成腦部血流不足而引發(fā)“體位性低血壓”。即便是小劑量的硝酸甘油也可能導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓，特別是當(dāng)處于直立體位時。

不應(yīng)平躺用藥的原因是：如果平躺用藥，則可使回心血量增加，加重心臟負(fù)荷，延長心絞痛發(fā)作時間，影響藥效。

因此，最好是取坐位或半臥位用藥，同時用藥后保持原有姿勢15～20分鐘。另外，坐位或半臥位用藥后恢復(fù)站立體位時應(yīng)小心，避免頭暈或頭昏而跌倒。

注意四：棕色瓶中儲存好

硝酸甘油揮發(fā)性強(qiáng)，不穩(wěn)定，應(yīng)密封保存于原包裝不透光的琥珀色（棕色）玻璃瓶中，放置在室內(nèi)≤25℃處。同時，每次取出藥片后，應(yīng)立即蓋緊瓶蓋，避免藥片與空氣長時間接觸，導(dǎo)致藥品失效。

此外，有一點(diǎn)需要提醒大家注意：開封硝酸甘油時，你會發(fā)現(xiàn)硝酸甘油的藥瓶里有棉花或干燥劑—而藥瓶一旦開啟，棉花或干燥劑就要及時取出，因?yàn)樗菀孜账?，反而會影響藥效?/p>

注意五：開啟效期僅三月

硝酸甘油未開封前有效期一般是2年；開封后，由于經(jīng)常開蓋取藥，藥物受到溫度、濕度、光線、空氣等的影響，有效期則會大大縮短，此時不可再參考原包裝上的有效期?！断跛狨ヮ愒谛难芗膊≈幸?guī)范化應(yīng)用的專家共識》中指出：硝酸甘油含片有效期較短，須避光保存于密閉的棕色小玻璃瓶中，每3個月更換1瓶新藥。第一次開封時，我們可以用自黏性標(biāo)簽標(biāo)注開封時間，如“開封日期：2023年8月10日，使用期限：2023年11月9日”，將做好標(biāo)記的自黏性標(biāo)簽粘貼在硝酸甘油的棕色瓶非藥品標(biāo)簽側(cè)。如果在含服前發(fā)現(xiàn)藥片性狀發(fā)生改變，如出現(xiàn)變色、松片等現(xiàn)象，即便沒有到藥物的使用期限，也不能再服用。

注意六：聯(lián)合用藥不隨意

1.建議的聯(lián)合用藥

（1）β受體阻滯劑。

硝酸酯類藥物在降低血壓和心臟后負(fù)荷的同時，也會反射性地增加交感神經(jīng)張力，使心率和心肌收縮力增強(qiáng)，這會削弱其降低心肌耗氧量的作用；而β受體阻滯劑可抵消這一“削弱作用”。簡單來說，β受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力、顯著減慢心率，可顯著降低心肌做功和耗氧量，彌補(bǔ)硝酸酯類藥物的“削弱作用”。

因此，相較單獨(dú)使用其中的任何一種，兩者合用可發(fā)揮更大的抗缺血效應(yīng)。但是，兩藥同用，可能會使血壓下降過多，冠狀動脈血流減少，對心絞痛不利。如合用出現(xiàn)低血壓等不能耐受情況，應(yīng)優(yōu)先保留β受體阻滯劑，停用硝酸酯類藥物。優(yōu)先保留β受體阻滯劑的原因是：β受體阻滯劑既可改善缺血癥狀又可改善預(yù)后，而硝酸酯類藥物主要用于改善癥狀，尚無改善心血管預(yù)后的證據(jù)。

（2）二氫吡啶類CCB。

如果合用β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物后仍有心絞痛發(fā)作，或考慮為痙攣性心絞痛時，可選用二氫吡啶類CCB。

（3）非二氫吡啶類CCB。

此建議主要針對的還是硝酸酯類藥物的“削弱作用”。作為應(yīng)對，一種選擇是聯(lián)合負(fù)性心率藥物如β受體阻滯劑，還有一種選擇是聯(lián)合非二氫吡啶類CCB治療慢性穩(wěn)定型心絞痛。聯(lián)合用藥的抗心絞痛作用優(yōu)于單獨(dú)用藥。

2.不建議的聯(lián)合用藥

這里以麥角胺和類似藥物為代表。口服硝酸甘油會明顯降低麥角胺和類似藥物（如雙氫麥角胺，麥角胺咖啡因）的首關(guān)效應(yīng)，提高其口服生物利用度。而麥角胺能引起血管收縮，可誘發(fā)心絞痛，因此舌下含服硝酸甘油的患者應(yīng)避免使用麥角胺和類似藥物。

注意七：偏心給藥防耐藥

1.耐藥分類及發(fā)生機(jī)制

硝酸酯類藥物耐藥是指連續(xù)使用硝酸酯類后血流動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)迅速減弱甚至消失的現(xiàn)象，可分為假性耐藥、真性耐藥（亦稱血管性耐藥）和交叉性耐藥三類。其中，假性耐藥發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感—腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。血管性耐藥最為普遍，發(fā)生于長期（3天以上）連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。交叉性耐藥是指使用一種硝酸酯類藥物后，對其他硝酸酯類藥物或NO供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性NO等發(fā)生抑制或削弱作用。后兩者發(fā)生機(jī)制相似，可能與血管內(nèi)過氧化物生成過多以及生物活化/轉(zhuǎn)化過程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致硝酸酯類藥物在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而發(fā)生耐藥。

硝酸酯類藥物的耐藥現(xiàn)象一直是困擾其臨床使用的最主要問題。任何劑型的硝酸酯類使用不正確均可導(dǎo)致耐藥，如連續(xù)24小時靜脈滴注硝酸甘油，或不撤除透皮貼劑，未以非耐藥方式口服幾個劑量的硝酸異山梨酯或單硝酸異山梨酯，超劑量使用硝酸酯類藥物等。

2.預(yù)防耐藥的常用方法

硝酸酯類藥物耐藥現(xiàn)象呈劑量和時間依賴，以及短時間內(nèi)易于恢復(fù)等特點(diǎn)。預(yù)防耐藥常采用偏心給藥的方法（表2）：①小劑量、間斷使用靜脈滴注硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天至少保證8～12小時的無藥期。②連續(xù)使用12小時硝酸甘油透皮貼劑后及時撤除。③偏心方法口服硝酸酯，保證8～12小時的無硝酸酯濃度期或低硝酸酯濃度期。

根據(jù)臨床上的反饋，偏心給藥方法療效確切。除此之外，β受體阻滯劑、他汀類、ACEI或ARB及肼屈嗪等藥物可能對預(yù)防硝酸酯類藥物耐藥有益，而其同時又多是改善冠心病和心力衰竭預(yù)后的重要藥物，因此提倡合并使用。在無硝酸酯覆蓋的時段，可加用β受體阻滯劑、CCB等預(yù)防心絞痛和血管反跳效應(yīng)，心絞痛一旦發(fā)作，可臨時舌下含服硝酸甘油等予以終止。

注意八：這些情況是禁忌

1.服用PDE抑制劑或sGC刺激劑者

（1）正在服用磷酸二酯酶抑制劑（PDE抑制劑，如阿伐那非、西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非）者24小時內(nèi)不可應(yīng)用硝酸甘油等硝酸酯類藥物，否則可能導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓、昏厥或心肌缺血，甚至危及生命。

（2）對于正在服用可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑（sGC刺激劑，如利奧西呱、維立西呱）的患者，不要使用硝酸甘油，同時使用可能引起低血壓。

2.嚴(yán)重貧血

嚴(yán)重貧血患者禁用硝酸甘油。大劑量硝酸甘油可能導(dǎo)致血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，使貧血進(jìn)一步加重。

3.嚴(yán)重主動脈瓣狹窄或肥厚型梗阻性心肌病引起的心絞痛

此類患者同樣不宜使用硝酸酯類藥物。硝酸酯類藥物可降低心臟前負(fù)荷，減少左心室容量，進(jìn)一步增加左室流出道梗阻程度，所以此類患者應(yīng)用硝酸酯類藥物有發(fā)生昏厥甚至猝死的風(fēng)險。

4.顱內(nèi)壓升高

硝酸甘油可能加重顱內(nèi)壓升高，不應(yīng)用于顱內(nèi)壓可能升高（例如腦出血或腦外傷）的患者。

5.循環(huán)衰竭

急性循環(huán)衰竭或休克的患者禁用硝酸甘油。

6.原發(fā)性閉角型青光眼未經(jīng)手術(shù)

治療者

原發(fā)性閉角型青光眼未經(jīng)手術(shù)治療者，應(yīng)避免使用硝酸酯類藥物。已經(jīng)經(jīng)手術(shù)治療的閉角型青光眼或藥物控制良好的開角型青光眼患者則可以使用，注意監(jiān)測眼壓及癥狀。

7.飲酒

服用硝酸甘油期間禁止飲酒，否則會增加低血壓和昏厥的風(fēng)險—因?yàn)橐掖寂c硝酸酯類藥物都具有舒張血管的作用，作用累加而引起風(fēng)險。如不慎飲酒而發(fā)生的低血壓（出現(xiàn)頭暈或昏厥等癥狀），應(yīng)立即坐下或躺下。

最后，不知道細(xì)心的朋友是否發(fā)現(xiàn)了：把每一段的標(biāo)題連在一起就是一首幫您記憶的順口溜哦！

舌下含服不口服，

急性發(fā)作才選它。

服藥姿勢很重要，

棕色瓶中儲存好。

開啟效期僅三月，

聯(lián)合用藥不隨意。

偏心給藥防耐藥，

這些情況是禁忌。

（本系列待續(xù)）

齊紅艷，北京市密云區(qū)鼓樓社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心主任藥師，執(zhí)業(yè)中、西藥師，MTM藥師。在中心負(fù)責(zé)藥事質(zhì)控、藥師課堂、用藥宣教等。中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腦心同治專業(yè)委員會鄉(xiāng)鎮(zhèn)專家組成員，北京市社區(qū)藥事管理委員會委員，密云區(qū)藥事質(zhì)控專家組成員。