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        “藥片雖小,注意事項(xiàng)可不少”之硝酸甘油

        2024-01-15 07:49:59齊紅艷
        藥物與人 2023年8期
        關(guān)鍵詞:含服舌下酯類(lèi)

        看到這個(gè)題目,相信不少人第一時(shí)間都會(huì)想到心絞痛。心絞痛是冠狀動(dòng)脈供血不足,導(dǎo)致心肌急劇、暫時(shí)地缺血與缺氧所引起的疼痛,其常在身體勞累、情緒激動(dòng)、受寒、飽食、吸煙時(shí)發(fā)生,而貧血、心動(dòng)過(guò)速或休克亦可誘發(fā)。

        抗心絞痛的藥物治療原則包括:①緩解心絞痛/心肌缺血;②預(yù)防危險(xiǎn)事件。針對(duì)這兩點(diǎn),抗心絞痛藥物的作用或是減輕心臟的工作負(fù)荷,降低心肌的需氧量;或是擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成,增加心肌的供氧量,從而緩解心絞痛。

        緩解心絞痛藥物包括一線(xiàn)治療藥物和二線(xiàn)治療藥物。一線(xiàn)治療藥物包括:①硝酸酯類(lèi)。這類(lèi)藥物以硝酸甘油、硝酸異山梨酯為代表,可以擴(kuò)張靜脈血管、動(dòng)脈阻力血管,減輕心臟前后負(fù)荷,降低心肌耗氧量,也可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,增加缺血區(qū)血液灌注,增加心肌供血量(圖1)。②β受體阻滯劑。這類(lèi)藥物以美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾為代表,通過(guò)負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用,降低心肌需氧量和增加冠狀動(dòng)脈灌注時(shí)間,發(fā)揮抗缺血的作用。③鈣通道阻滯劑(CCB)。這類(lèi)藥物以氨氯地平、非洛地平為代表,可以阻斷鈣離子內(nèi)流,產(chǎn)生緩解心絞痛的作用。二線(xiàn)治療藥物包括伊伐布雷定、尼可地爾、雷諾嗪、曲美他嗪等其他抗心肌缺血藥物—需要說(shuō)明的是,根據(jù)患者的并發(fā)癥和耐受性,必要時(shí)可將二線(xiàn)藥物用作一線(xiàn)藥物。

        其中,硝酸酯類(lèi)的代表藥物—硝酸甘油是我們都非常熟悉,同時(shí)也是臨床上最為常用的藥物。但是,對(duì)這種“經(jīng)典藥物”,你真的了解嗎?“舌下含服”的原理是什么?“服藥姿勢(shì)”有哪些講究?“防止耐藥”有哪些技巧?……今天,我們就系統(tǒng)地說(shuō)一說(shuō)。

        注意一:舌下含服不口服

        盡管有“口腔黏膜吸收面積小,藥物吸收量有限,舌下給藥不能作為常規(guī)給藥途徑”的一般說(shuō)法,但硝酸甘油仍推薦舌下給藥。這是因?yàn)椋荷嘞卵髫S富,給藥具有吸收快的特點(diǎn),藥物溶解后通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散便可為口腔黏膜吸收,經(jīng)下腔靜脈直接進(jìn)入體循環(huán),從而避免肝臟對(duì)藥物的首關(guān)效應(yīng)。所以,舌下給藥雖然不能作為常規(guī)給藥途徑,但是特別適合首關(guān)效應(yīng)明顯的藥物,就比如我們今天介紹的主角—硝酸甘油。

        作為對(duì)比,如果選擇口服給藥,硝酸甘油在肝內(nèi)會(huì)被有機(jī)硝酸酯還原酶降解,生物利用度僅為8%,可見(jiàn)一斑。

        硝酸甘油舌下含服時(shí),因脂溶性高,極易通過(guò)口腔黏膜吸收,血藥濃度很快可達(dá)峰值,含服后2~3分鐘即可起效,5分鐘達(dá)最大效應(yīng),療效持續(xù)20~30分鐘。成人一次含服0.25~0.5 mg(半片~1片),若心絞痛的癥狀在5分鐘內(nèi)沒(méi)緩解,則可給予第2次和第3次劑量,每次間隔5分鐘,總量不超過(guò)1.5 mg。癥狀15~20分鐘或者用藥3次后仍不緩解者,應(yīng)立即就診。不能超量使用的原因主要包括以下幾點(diǎn):①超量使用會(huì)減少回心血量、加劇心絞痛,這是因?yàn)檠苁鎻埖耐瑫r(shí)會(huì)使血壓下降,進(jìn)而可反射性興奮心臟,導(dǎo)致心率加快和收縮力加強(qiáng),反致心絞痛加重;②超量使用可能導(dǎo)致耐藥現(xiàn)象(詳見(jiàn)注意七);③過(guò)量硝酸甘油可導(dǎo)致嚴(yán)重頭痛。因此,即便硝酸甘油是“救命藥”,仍需合理控制硝酸甘油的用量。

        除此之外,關(guān)于“舌下含服”,需要強(qiáng)調(diào)以下幾點(diǎn):①舌下含服時(shí),應(yīng)保持口腔濕潤(rùn)。舌下黏膜如果明顯干燥,藥片溶解困難,藥物吸收減慢,含化無(wú)效,需要含藥前用水或鹽水濕潤(rùn),以利藥物吸收。特別是當(dāng)服用了可導(dǎo)致口干及唾液分泌減少的三環(huán)抗抑郁藥(如阿米替林、地昔帕明、多塞平等)和抗膽堿能藥(如阿托品、山莨菪堿等)時(shí),更需要在含服前用水或鹽水濕潤(rùn)口腔。②應(yīng)整片或半片舌下含服,不可以咀嚼或壓碎藥片。③舌下含服硝酸甘油時(shí),可能會(huì)有燒灼感或刺痛感(麻刺感),但燒灼感或刺痛感不是判斷藥物作用強(qiáng)弱的依據(jù)。

        注意二:急性發(fā)作才選它

        一般來(lái)講,藥物起效時(shí)間的快慢與親脂性(脂溶性)有關(guān)。而對(duì)于硝酸酯類(lèi)藥物來(lái)說(shuō),硝基數(shù)的多少?zèng)Q定脂溶性的強(qiáng)弱,所以硝酸甘油(含3個(gè)硝基)的脂溶性>硝酸異山梨酯(含2個(gè)硝基)的脂溶性>單硝酸異山梨酯(含1個(gè)硝基)的脂溶性。因此,相比單硝酸異山梨酯,硝酸甘油更容易進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞,起效速度更快,適宜治療心絞痛急性發(fā)作,終止缺血發(fā)作。而硝酸酯類(lèi)的另一種常用藥—單硝酸異山梨酯只含有1個(gè)硝基,且含有羥基,水溶性更強(qiáng),這些藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)決定其不能快速起效,不能迅速緩解冠心病急性癥狀,不適宜治療心絞痛急性發(fā)作,預(yù)防缺血發(fā)生,更適宜慢性長(zhǎng)期治療。我們通過(guò)表1來(lái)看一下常用硝酸酯類(lèi)藥物的比較。

        注意三:服藥姿勢(shì)很重要

        舌下含服硝酸甘油時(shí)應(yīng)于靜息狀態(tài)用藥,取坐位或半臥位,不應(yīng)站立或平躺服藥。

        不應(yīng)站立用藥的原因是:發(fā)生胸痛的患者可能是由于心肌梗死,而心肌梗死會(huì)導(dǎo)致低血壓;此外,硝酸甘油擴(kuò)張血管的作用可以使靜脈容量明顯增加,如果患者處于站立的狀態(tài),受重力作用的驅(qū)使,大量血液囤積于下肢,容易造成腦部血流不足而引發(fā)“體位性低血壓”。即便是小劑量的硝酸甘油也可能導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓,特別是當(dāng)處于直立體位時(shí)。

        不應(yīng)平躺用藥的原因是:如果平躺用藥,則可使回心血量增加,加重心臟負(fù)荷,延長(zhǎng)心絞痛發(fā)作時(shí)間,影響藥效。

        因此,最好是取坐位或半臥位用藥,同時(shí)用藥后保持原有姿勢(shì)15~20分鐘。另外,坐位或半臥位用藥后恢復(fù)站立體位時(shí)應(yīng)小心,避免頭暈或頭昏而跌倒。

        注意四:棕色瓶中儲(chǔ)存好

        硝酸甘油揮發(fā)性強(qiáng),不穩(wěn)定,應(yīng)密封保存于原包裝不透光的琥珀色(棕色)玻璃瓶中,放置在室內(nèi)≤25℃處。同時(shí),每次取出藥片后,應(yīng)立即蓋緊瓶蓋,避免藥片與空氣長(zhǎng)時(shí)間接觸,導(dǎo)致藥品失效。

        此外,有一點(diǎn)需要提醒大家注意:開(kāi)封硝酸甘油時(shí),你會(huì)發(fā)現(xiàn)硝酸甘油的藥瓶里有棉花或干燥劑—而藥瓶一旦開(kāi)啟,棉花或干燥劑就要及時(shí)取出,因?yàn)樗菀孜账郑炊鴷?huì)影響藥效。

        注意五:開(kāi)啟效期僅三月

        硝酸甘油未開(kāi)封前有效期一般是2年;開(kāi)封后,由于經(jīng)常開(kāi)蓋取藥,藥物受到溫度、濕度、光線(xiàn)、空氣等的影響,有效期則會(huì)大大縮短,此時(shí)不可再參考原包裝上的有效期?!断跛狨ヮ?lèi)在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)》中指出:硝酸甘油含片有效期較短,須避光保存于密閉的棕色小玻璃瓶中,每3個(gè)月更換1瓶新藥。第一次開(kāi)封時(shí),我們可以用自黏性標(biāo)簽標(biāo)注開(kāi)封時(shí)間,如“開(kāi)封日期:2023年8月10日,使用期限:2023年11月9日”,將做好標(biāo)記的自黏性標(biāo)簽粘貼在硝酸甘油的棕色瓶非藥品標(biāo)簽側(cè)。如果在含服前發(fā)現(xiàn)藥片性狀發(fā)生改變,如出現(xiàn)變色、松片等現(xiàn)象,即便沒(méi)有到藥物的使用期限,也不能再服用。

        注意六:聯(lián)合用藥不隨意

        1.建議的聯(lián)合用藥

        (1)β受體阻滯劑。

        硝酸酯類(lèi)藥物在降低血壓和心臟后負(fù)荷的同時(shí),也會(huì)反射性地增加交感神經(jīng)張力,使心率和心肌收縮力增強(qiáng),這會(huì)削弱其降低心肌耗氧量的作用;而β受體阻滯劑可抵消這一“削弱作用”。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),β受體阻滯劑通過(guò)抑制心肌收縮力、顯著減慢心率,可顯著降低心肌做功和耗氧量,彌補(bǔ)硝酸酯類(lèi)藥物的“削弱作用”。

        因此,相較單獨(dú)使用其中的任何一種,兩者合用可發(fā)揮更大的抗缺血效應(yīng)。但是,兩藥同用,可能會(huì)使血壓下降過(guò)多,冠狀動(dòng)脈血流減少,對(duì)心絞痛不利。如合用出現(xiàn)低血壓等不能耐受情況,應(yīng)優(yōu)先保留β受體阻滯劑,停用硝酸酯類(lèi)藥物。優(yōu)先保留β受體阻滯劑的原因是:β受體阻滯劑既可改善缺血癥狀又可改善預(yù)后,而硝酸酯類(lèi)藥物主要用于改善癥狀,尚無(wú)改善心血管預(yù)后的證據(jù)。

        (2)二氫吡啶類(lèi)CCB。

        如果合用β受體阻滯劑、硝酸酯類(lèi)藥物后仍有心絞痛發(fā)作,或考慮為痙攣性心絞痛時(shí),可選用二氫吡啶類(lèi)CCB。

        (3)非二氫吡啶類(lèi)CCB。

        此建議主要針對(duì)的還是硝酸酯類(lèi)藥物的“削弱作用”。作為應(yīng)對(duì),一種選擇是聯(lián)合負(fù)性心率藥物如β受體阻滯劑,還有一種選擇是聯(lián)合非二氫吡啶類(lèi)CCB治療慢性穩(wěn)定型心絞痛。聯(lián)合用藥的抗心絞痛作用優(yōu)于單獨(dú)用藥。

        2.不建議的聯(lián)合用藥

        這里以麥角胺和類(lèi)似藥物為代表。口服硝酸甘油會(huì)明顯降低麥角胺和類(lèi)似藥物(如雙氫麥角胺,麥角胺咖啡因)的首關(guān)效應(yīng),提高其口服生物利用度。而麥角胺能引起血管收縮,可誘發(fā)心絞痛,因此舌下含服硝酸甘油的患者應(yīng)避免使用麥角胺和類(lèi)似藥物。

        注意七:偏心給藥防耐藥

        1.耐藥分類(lèi)及發(fā)生機(jī)制

        硝酸酯類(lèi)藥物耐藥是指連續(xù)使用硝酸酯類(lèi)后血流動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)迅速減弱甚至消失的現(xiàn)象,可分為假性耐藥、真性耐藥(亦稱(chēng)血管性耐藥)和交叉性耐藥三類(lèi)。其中,假性耐藥發(fā)生于短期(1天)連續(xù)使用后,可能與交感—腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。血管性耐藥最為普遍,發(fā)生于長(zhǎng)期(3天以上)連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。交叉性耐藥是指使用一種硝酸酯類(lèi)藥物后,對(duì)其他硝酸酯類(lèi)藥物或NO供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性NO等發(fā)生抑制或削弱作用。后兩者發(fā)生機(jī)制相似,可能與血管內(nèi)過(guò)氧化物生成過(guò)多以及生物活化/轉(zhuǎn)化過(guò)程異常等有關(guān),如巰基耗竭可導(dǎo)致硝酸酯類(lèi)藥物在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而發(fā)生耐藥。

        硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥現(xiàn)象一直是困擾其臨床使用的最主要問(wèn)題。任何劑型的硝酸酯類(lèi)使用不正確均可導(dǎo)致耐藥,如連續(xù)24小時(shí)靜脈滴注硝酸甘油,或不撤除透皮貼劑,未以非耐藥方式口服幾個(gè)劑量的硝酸異山梨酯或單硝酸異山梨酯,超劑量使用硝酸酯類(lèi)藥物等。

        2.預(yù)防耐藥的常用方法

        硝酸酯類(lèi)藥物耐藥現(xiàn)象呈劑量和時(shí)間依賴(lài),以及短時(shí)間內(nèi)易于恢復(fù)等特點(diǎn)。預(yù)防耐藥常采用偏心給藥的方法(表2):①小劑量、間斷使用靜脈滴注硝酸甘油及硝酸異山梨酯,每天至少保證8~12小時(shí)的無(wú)藥期。②連續(xù)使用12小時(shí)硝酸甘油透皮貼劑后及時(shí)撤除。③偏心方法口服硝酸酯,保證8~12小時(shí)的無(wú)硝酸酯濃度期或低硝酸酯濃度期。

        根據(jù)臨床上的反饋,偏心給藥方法療效確切。除此之外,β受體阻滯劑、他汀類(lèi)、ACEI或ARB及肼屈嗪等藥物可能對(duì)預(yù)防硝酸酯類(lèi)藥物耐藥有益,而其同時(shí)又多是改善冠心病和心力衰竭預(yù)后的重要藥物,因此提倡合并使用。在無(wú)硝酸酯覆蓋的時(shí)段,可加用β受體阻滯劑、CCB等預(yù)防心絞痛和血管反跳效應(yīng),心絞痛一旦發(fā)作,可臨時(shí)舌下含服硝酸甘油等予以終止。

        注意八:這些情況是禁忌

        1.服用PDE抑制劑或sGC刺激劑者

        (1)正在服用磷酸二酯酶抑制劑(PDE抑制劑,如阿伐那非、西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非)者24小時(shí)內(nèi)不可應(yīng)用硝酸甘油等硝酸酯類(lèi)藥物,否則可能導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓、昏厥或心肌缺血,甚至危及生命。

        (2)對(duì)于正在服用可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激劑(sGC刺激劑,如利奧西呱、維立西呱)的患者,不要使用硝酸甘油,同時(shí)使用可能引起低血壓。

        2.嚴(yán)重貧血

        嚴(yán)重貧血患者禁用硝酸甘油。大劑量硝酸甘油可能導(dǎo)致血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白,使貧血進(jìn)一步加重。

        3.嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄或肥厚型梗阻性心肌病引起的心絞痛

        此類(lèi)患者同樣不宜使用硝酸酯類(lèi)藥物。硝酸酯類(lèi)藥物可降低心臟前負(fù)荷,減少左心室容量,進(jìn)一步增加左室流出道梗阻程度,所以此類(lèi)患者應(yīng)用硝酸酯類(lèi)藥物有發(fā)生昏厥甚至猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

        4.顱內(nèi)壓升高

        硝酸甘油可能加重顱內(nèi)壓升高,不應(yīng)用于顱內(nèi)壓可能升高(例如腦出血或腦外傷)的患者。

        5.循環(huán)衰竭

        急性循環(huán)衰竭或休克的患者禁用硝酸甘油。

        6.原發(fā)性閉角型青光眼未經(jīng)手術(shù)

        治療者

        原發(fā)性閉角型青光眼未經(jīng)手術(shù)治療者,應(yīng)避免使用硝酸酯類(lèi)藥物。已經(jīng)經(jīng)手術(shù)治療的閉角型青光眼或藥物控制良好的開(kāi)角型青光眼患者則可以使用,注意監(jiān)測(cè)眼壓及癥狀。

        7.飲酒

        服用硝酸甘油期間禁止飲酒,否則會(huì)增加低血壓和昏厥的風(fēng)險(xiǎn)—因?yàn)橐掖寂c硝酸酯類(lèi)藥物都具有舒張血管的作用,作用累加而引起風(fēng)險(xiǎn)。如不慎飲酒而發(fā)生的低血壓(出現(xiàn)頭暈或昏厥等癥狀),應(yīng)立即坐下或躺下。

        最后,不知道細(xì)心的朋友是否發(fā)現(xiàn)了:把每一段的標(biāo)題連在一起就是一首幫您記憶的順口溜哦!

        舌下含服不口服,

        急性發(fā)作才選它。

        服藥姿勢(shì)很重要,

        棕色瓶中儲(chǔ)存好。

        開(kāi)啟效期僅三月,

        聯(lián)合用藥不隨意。

        偏心給藥防耐藥,

        這些情況是禁忌。

        (本系列待續(xù))

        齊紅艷,北京市密云區(qū)鼓樓社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心主任藥師,執(zhí)業(yè)中、西藥師,MTM藥師。在中心負(fù)責(zé)藥事質(zhì)控、藥師課堂、用藥宣教等。中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腦心同治專(zhuān)業(yè)委員會(huì)鄉(xiāng)鎮(zhèn)專(zhuān)家組成員,北京市社區(qū)藥事管理委員會(huì)委員,密云區(qū)藥事質(zhì)控專(zhuān)家組成員。

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